抗癌直通车 | P53与DNA损伤的纠缠不休——陶术化合物库

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依靠DNA损伤诱导来根除和抑制癌细胞生长的策略是癌症治疗的整体方案。因此，破译DNA损伤反应（DDR）对癌症的治疗至关重要。今天，就让小陶陪你一同了解“基因卫士”p53与DNA损伤反应之间的那些事儿~

P53 是一种肿瘤抑制蛋白和转录因子，可调控细胞分裂，阻止 DNA 突变或受损的细胞进行分裂并通过转录调控向这些细胞传导凋亡信号，从而阻止肿瘤形成。

它可以对细胞应激或 DNA 损伤作出响应，激活多种转录靶标。p53 还可协调多种反应，包括细胞周期阻滞、DNA 修复、代谢改变、抗氧化作用、抗血管生成作用、自噬、衰老和凋亡。p53 与 DNA 损伤反应的“一生”也注定会纠缠不断......

▲DNA损伤反应网络

2022年10月8日，发表于 Experimental & Molecular Medicine 的一篇综述研究了肿瘤抑制因子 p53 家族在癌症中的调节网络。强调了 UBE4B 可能在细胞对 DNA 损伤的主动反应中发挥重要作用，并阐述了 p53 调节剂，蛋白激酶和 E3 / E4 泛素连接酶及其抗癌潜力。

研究发现磷酸化的 p53 主要通过其与 HDM2 和 UBE4B 的解离而稳定；并且 p53 蛋白会积累并转移到细胞核中。在细胞核中，p53 聚集为四聚体，即 p53 的活性形式，并转录激活或抑制其靶向基因，包括细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p21 和原凋亡基因 Puma 和 Bax。

磷酸化的 p53 通过负反馈回路转录诱导其大多数负调节因子，包括 HDM2，UBE4B 和 Wip1。一旦 DNA 损伤得到解决或不需要 p53 活性，p53 及其大多数负和正调节剂通过 Wip1 进行去磷酸化。此外，UBE4B 结合并降解磷酸化的 p53，并且 UBE4B 在响应电离辐射时独立负调磷酸化 p53。

但 p53 与 DDR 之间的关系还要更加的复杂......

P53的调控

在 DNA 损伤过程中，p53 经历复杂的翻译后修饰作用（PTM），包括泛素化、乙酰化、甲基化和 SUMO（small ubiquitin-related modifier）化等， 并且不同的 PTM 相互进行串扰和相互作用，以特定的方式有效和精确地指导 p53 活动。下面我们简单介绍一下其主要调节途径。

▲P53信号通路。

• ATM-CHK2 和 ATR-CHK1 是 p53 活性的主要调节途径，以响应多种类型的 DNA 损伤
  

为响应细胞应激，p53 可被快速激活，并通过一系列 PTM 作用处于稳定状态。p53 的诱导和激活主要由毛细血管扩张性共济失调突变基因（ATM）和毛细血管扩张性共济失调相关基因（ATR）介导。

ATM 主要在双链 DNA 损伤时发挥“监测点”作用；ATR 则负责感应并传到其他形式的 DNA 损伤，它们相对独立而又相互交通，共同激活下游目的蛋白如 CHK1（监测点激酶1）、CHK2（监测点激酶2）及 p53 通路蛋白等发挥作用。

DNA 双链断裂（DSB）会导致 ATM 激活，活化的 ATM 能磷酸化一系列底物分子，其他形式的 DNA 损伤则会最终导致 ATR 的激活。这两个激酶 DNA 损伤激活后，分别磷酸化下游底物如 CHK1、CHK2、p53 等，而 p53 作为 DNA 损伤信号网络中的“分子节点”，负责“信号”的集中及决定损伤效应所导致的细胞的最终命运。

虽然 ATM-CHK2 和 ATR-CHK1 通路对不同类型的损伤有反应，但它们的作用是重叠的，并且它们的协同反应在响应不同的 DNA 损伤因子时相互补偿。

综上所述，ATM-CHK2 和 ATR-CHK1 是中心激酶，可不断磷酸化 p53 及其负调节因子（如 MDM2、MDM4、Cop1 和 Trim24），以应对不同类型的细胞应激和 DNA 损伤。

• P53 的 MDM2 调控
  

MDM2 是负责野生型细胞中 p53 降解的 E3 泛素连接酶，可通过两种形式调节 P53 功能：①MDM2 介导 p53 穿过核膜进入胞浆降解。p53 的降解会影响 MDM2 基因转录，将 p53-MDM2 负反馈环路关闭；②MDM2 对 P53 转录活性的直接抑制作用。

除了对 p53 蛋白的直接作用外，MDM2 还可通过影响 p53 的翻译影响其功能，其主要有两种机制：①通过与 mRNA 直接作用，影响 p53 的翻译；②定向作用域核糖体蛋白 RPL26，导致其泛素化降解，当 DNA 损伤时这种作用会被抑制，从而使得 p53 的 mRNA 可以通过 RPL26 进行翻译。

因此，MDM2-p53 相互作用成为癌症治疗的关键靶标。

P53的靶向治疗

肿瘤抑制因子 p53 处于 DNA 损伤反应的中心。PTM 主要调节 p53 活性以响应 DNA 损伤。靶向 PTM 诱导的 p53 调节剂已经在实验室和临床环境中被证明可以使癌细胞对 DNA 损伤剂敏感。几种靶向 p53 活性负调控因子的小分子抑制剂已被广泛应用于放射和化疗联合治疗。其中许多抑制剂目前处于临床试验阶段。

除此之外，于今年 10 月 10 日发表于 Nature Reviews Drug Discovery 上的一篇综述还对靶向 p53 的不同手段进行了盘点。从传统的小分子药物，到双特异性抗体、蛋白降解疗法、基因疗法和 RNA 疗法等创新治疗模式都有涉及。

对这方面的突破性的进展不仅对于理解肿瘤发生发展的病理机制有着重要作用，同时可以为抗肿瘤药物开发和应用提供重要的理论依据。

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参考资料

[1] Abuetabh, Y., Wu, H.H., Chai, C. et al. DNA damage response revisited: the p53 family and its regulators provide endless cancer therapy opportunities. Exp Mol Med (2022). https://doi.org/10.1038/s12276-022-00863-4

[2] Wang YJ, Sun H, Liu GT, Chen XG. [Advances in the study of p53 in response to DNA damage]. Yao Xue Xue Bao. 2011 Dec;46(12):1413-9. Chinese. PMID: 22375412.

[3] Hassin and Oren, (2022). Drugging p53 in cancer: one protein, many targets. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-022-00571-8

[4] Xiao et al., (2022). Combining p53 mRNA nanotherapy with immune checkpoint blockade reprograms the immune microenvironment for effective cancer therapy. Nature Communications, https://doi.org/10.1038/s41467-

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