时隔25年,新修订E8（R1）《临床试验的一般考虑》,有哪些新要求？

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2022年8月12日，国家药监局一如既往布置了周五新的作业——国家药监局关于适用《E8（R1）：临床研究的一般考虑》和《E14：非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2022年第61号），自2023年7月31日起，启动的药物临床研究的相关要求适用《E8（R1）：临床研究的一般考虑》，实施之日起，E8《临床研究的一般考虑》停止实施，这是历时二十多年之后的一次全面大修，笔者在学习新旧版E8《临床研究的一般考虑》过程中也产生了一些思考，与注册和临床试验相关朋友们共享，希望可以抛砖引玉，帮助大家做好药品临床研究工作，如有遗漏，欢迎大家留言补充。

一、《E8（R1）：临床研究的一般考虑》政策实施情况ICH（International Council for Harmonization）于1990年由美国、欧共体和日本三方药品监管部门和行业协会共同发起成立，其基本宗旨是在药品注册技术领域协调和建立关于药品安全、有效和质量的国际技术标准和规范，经过三十多年的发展，ICH发布的技术指南已经为全球主要国家药品监管机构接受和转化，成为药品注册领域重要的国际规则，1997年7月17日ICH首次发布E8:临床试验的一般考虑，而时隔25年之后，我们将迎来E8《临床研究的一般考虑》的重大修改版的落地实施，笔者梳理了该指南政策发布情况，里程碑事件如下表：

法规变化	里程碑事件
ICH首次发布	1997年7月17日，ICH发布《E8:临床试验的一般考虑》，推荐给ICH的相关机构采用。
ICH第一次修订历程	1）2016年11月，在日本大阪举办的ICH会议上，ICH宣布启动对E8《临床试验的一般考虑》的修订工作。 2）2019年5月，ICH发布了《E8（R1）：临床研究的一般性考虑》的草案。 3）2019年10月31日，ICH在位于马里兰州的美国FDA总部举办了ICH E8（R1）：临床研究的一般考虑指导原则的全球公开会议。 4）2021年10月6日，ICH在其官方网站上发布了ICH E8（R1）《临床研究的一般考虑》，取代首次发布的ICH E8《临床试验的一般考虑》，指南已达到第4阶段，正在等待各监管机构批准采纳。 5）2022年2月4日更正了部分内容，第5.6节第4段批准的编辑更正，第16页添加“计划”一词。
中国转化落地历程	1）2019年1月8日，CDE了翻译ICH指导原则《E8：临床研究的一般考虑》对中文翻译稿公开征求意见，公开征求意见为期1个月。 2）2019年7月5日，ICH监管机构成员需收集本地区关于第2b阶段指导原则草案的意见并反馈ICH，CDE官网发布通知，向社会公开征求意见，截止2019年9月30日前。 3）2022年2月22日，CDE为推动ICH三级指导原则在国内的平稳落地实施，CDE拟定了《E8（R1）：临床研究的一般考虑》实施建议，同时组织翻译中文版，公开征求意见，为期1个月。 4）2022年8月12日，国家药监局发布关于适用《E8（R1）：临床研究的一般考虑》的公告（2022年第61号），自2023年7月31日起，启动的药物临床研究的相关要求适用《E8（R1）：临床研究的一般考虑》，实施之日起，E8停止实施。

笔者检查了截止2022年8月初，E8(R1)《临床研究的一般考虑》目前实施情况如下表所示：

ICH Member	Implemen-tation Status	Implementation Date	Reference
EC, Europe	In the process of implementation	14 April 2022	EMA/CHMP/ICH/544570/1998
FDA, United States	In the process of implementation	April 2022	https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/e8r1-general-considerations-clinical-studies
Health Canada, Canada	Implemented	4 January 2022	File #: 21-121043-747
HSA, Singapore	Implemented	1 October 2021	HSA webpage: Guidance documents for clinical trials
MHLW/PMDA, Japan	In the process of implementation	-	-
NMPA, China	In the process of implementation	2023年7月31日	国家药监局关于适用《E8（R1）：临床研究的一般考虑》和《E14：非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2022年第61号）
Swissmedic, Switzerland	Implemented	6 October 2021	ICH Guidelines apply in Switzerland automatically upon reaching Step 4: Swissmedic Journal 05/2006, p. 504
TFDA, Chinese Taipei	Implemented	24 February 2022	Updated-Announcement for ICH Guidelines Recognition List

二、新版《E8（R1）：临床研究的一般考虑》，有哪些新要求？E8《临床研究的一般考虑》的目的是阐述在新药的个别临床研究或整体开发策略中，国际上普遍接受的原则与惯例，通过对基本原则、基本方法和相关术语达成的共识，也益于评价与接受国外临床研究数据，指南中概述了临床安全性和有效性的ICH文件，以便于使用者从中查阅与临床研究有关的指南。另外还分类提供了其他指南中出现的与临床研究有关的术语并指明了出处。1997年出台第一版E8《临床研究的一般考虑》之后一直未有更新，相对较简单，伴随着临床研究范围的扩大，旧版E8已不适用，需要探索新方法和新技术，整合药物临床研究的生命周期，新版E8《临床研究的一般考虑》框架有比较大的修订，将实现符合目的的数据质量的最新概念作为所有临床研究的基本考虑因素之一，新版本的修订突出的改变是在临床研究中引入“符合目的”这一质量概念，并明确采用QbD驱动临床研究的质量，以期提高临床研究的效率和成功率，结合更新的内容可预期临床研究领域的质量管理理念从终点管理、过程管理进入到设计管理阶段。框架对照表如下：

新旧版框架对照表
1997年版《E8：临床研究的一般考虑》	2022年版《E8（R1）：临床研究的一般考虑》
共16页	共27页
1. 目的 2. 基本原则 2.1 临床试验受试者的保护 2.2 设计和分析的科学方法 3. 药物研发方法学 3.1 研发计划的考虑 3.1.1 非临床研究 3.1.2 研究药物的质量 3.1.3 临床研发的分期 3.1.4 特殊考虑 3.2 单项临床试验的考虑 3.2.1 目的.203.2.2设计 3.2.3 实施 3.2.4 分析 3.2.5 报告 附录相关ICH指导原则和主题	1. 目的 2. 一般原则 2.1 临床研究受试者的保护 2.2 临床研究设计、计划、实施、分析及报告的科学方法 2.3 患者参与药物研发 3. 临床研究相关质量设计 3.1 临床研究的质量源于设计 3.2 关键质量因素 3.3 确定关键质量因素的方法 3.3.1 建立支持开放式对话的文化 3.3.2 关注对研究至关重要的活动 3.3.3 利益相关者参与研究设计 3.3.4 审查关键质量因素 3.3.5 操作实践中的关键质量因素 4. 药物研发计划 4.1 试验用药的质量 4.2 非临床研究 4.3 临床研究 4.3.1 人体药理学 4.3.2 探索性与确证性安全性和有效性研究 4.3.3 特殊人群 4.3.4 批准后研究 4.4 追加研发 5. 临床研究的设计要素和数据来源 5.1 研究人群 5.2 治疗描述 5.3 对照组的选择 5.4 反应变量 5.5 减少偏倚的方法 5.6 统计分析 5.7 研究数据 6. 实施、安全性监测以及报告 6.1 研究实施 6.1.1 方案遵守 6.1.2 培训 6.1.3 数据管理 6.1.4 访问期中数据 6.2 研究实施期间的受试者安全 6.2.1 安全性监测 6.2.2 退出标准 6.2.3 数据监查委员会 6.3 研究报告 7. 识别关键质量因素的考虑 附录：临床研究类型

三、临床研究有哪些类型？
临床试验，指以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验。临床药物开发常被分为四个阶段，也就是常说的I期临床、II期临床、Ⅲ期临床、IV期临床，而《E8（R1）：临床研究的一般考虑》对临床研究的类型描述有点不一样，按研究目的进行分类，并列举了相关研究示例，类别摘录如下表：

研究类型	研究目的	研究示例
人体药理学	1）评估耐受性和安全性 2）阐明/描述临床PK和PD 3）探索药物代谢和药物相互作用 4）评价活性，评估免疫原性 5）评估肾/肝耐受性 6）评估心脏毒性	1）空腹/餐后条件下的BA3/BE4研究 2）剂量-耐受性研究 3）单次和多次递增剂量的PK和/或PD研究 4）药物-药物相互作用研究 5）QTc延长研究 6）给药装置的人为因素研究
探索性	1）探索用于目标适应症 2）评估后续研究的剂量/给药方案 3）探索剂量-效应/暴露量-效应关系 4）提供确证性研究设计的依据（例如：目标人群、临床终点、患者报告结局指标、影响治疗效果的因素）	1）采用替代终点或药理学终点或临床指标， 2）在明确的狭义患者人群中进行的持续时间相对较短的随机对照临床试验 3）剂量范围探索研究 4）生物标志物探索研究 5）验证患者报告结局的研究 6）可结合探索性和确证性目的的适应性设计
确证性	1）证明/确证有效性 2）在更大、更具代表性的患者人群中确定安全性特征 3）为评估获益/风险关系提供足够依据以支持上市许可 4）确定剂量-效应/暴露量-效应关系 5）确定安全性特征并确认在特殊人 6）群（如儿童，老年人）中的有效性	1）在更大、更具代表性的患者人群中确定有效性的随机对照临床试验 2）剂量-效应研究 3）临床安全性研究 4）死亡率/发病率结局研究 5）特殊人群中的研究 6）在单一方案中证明多种药物有效性的研究
批准后	1）扩展对药物在普通人群、特殊人群和/或环境中的获益/风险关系的认识 2）识别较少见的不良反应优化给药建议	1）有效性对照研究 2）长期随访研究 3）死亡率/发病率或其他额外终点研究 4）大规模、简单随机试验 5）药物经济学研究 6）药物流行病学研究 7）临床实践中药物使用的观察性研究 8）疾病或药物登记研究

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