《制药挤出技术》第一章 制药双螺杆挤出机：技术和历史概述

ruanlu

1.1简介

有句老话说的好：“一个人的过去可以预示这个人的将来”。双螺杆挤出技术（TSE Twin Screw Extrusion）起源于100年前，已成功用于食品和天然橡胶/塑料开发方面，并进一步应用于一些最前沿的给药系统。可以预见，未来用双螺杆挤出工艺开发的制剂产品，将最终主导以新化学物实体为主的制药领域。

高分子聚合物的功能是作为热粘合剂以及药物载体库和/或药物释放延缓剂，冷却和固化后发挥作用。这就意味着原料药（API）需要涉及到与各种各样的辅料充分混合。混合装置有很多种，其中，双螺杆挤出工艺相比传统的间隙批次生产技术具备很大的优势。其中一种优势就是加工工艺中通常不需要溶剂和水，这样就减少了加工步骤，避免了使用昂贵的干燥设备，减少了耗时的干燥环节。

在经过大约100年的应用实践之后，双螺杆挤出工艺被证明很容易进行放大生产和工艺优化，同时还具备连续生产的优点。随着不断变化的监管要求和核查规定，与在线工艺监控和分析技术的结合也能大有作为。目前在制药行业，通过采用挤出技术来提高效率和节省成本成为趋势，这与大约八十年前在塑料和食品领域所发生的用连续生产工艺取代批量生产的情况相类似。

几乎每种塑料的生产工序中的某一阶段都有双螺杆挤出机参与，用于将物料混合在一起，将所期望的物料特性赋予最终产品。塑料加工在世界范围分布广泛，与现代生活的方方面面都有关联，涉及健康、民生、营养、住、行以至安全、通讯、体育休闲活动等。双螺杆挤出用于生产我们日常使用的很多产品，如：包装膜、地毯纤维、汽车内饰和风挡，以及高技术产品，如：结构面板、航天飞机部件、传导部件等。

这种将物料混合从而赋予产品特性的能力使一些有远见的制药学家考虑将挤出工艺应用于制药，即：通过生成无定型固体分散体解决溶解性差的化合物的溶出问题。热熔挤出在制药领域的独特表现吸引了业内对其更进一步的研究和投入，使这项技术得到更广泛的应用。传统的塑料工艺技术被应用到生产创新制剂以及独特的多功能医疗器械。大家有目共睹，双螺杆挤出技术可以稳定、可靠的生产药品，并在新剂型应用方面表现出无限的潜力。

1.2 塑料行业（略）

1.3制药行业双螺杆挤出机的发展史

制药行业对挤出机的兴趣始于二十世纪八十年代。一些早期的工作是由德国的GoedeckeGmbH公司完成的，他们率先使用了一台50mm直径的同向旋转双螺杆挤出机，用于熔融制粒工艺。该设备供应商Leistritz投入很多精力提供符合要求的文件资料，并且很好奇为什么Goedecke选择了这样一种特殊的设备颜色。Leistritz当时没有意识到一个新的市场就这样被打开。该挤出设备目前仍在生产中。

通过熔融挤出工艺生产的第一种药物-Rezulin™的案例启发了整个行业。1989年，Parke- Davis/Warner-Lambert(PD/WL)的管理层希望Isaac Ghebre-Sellassie开发一种不含有机溶剂的替代性工艺，替换掉对一种溶解性很差的药物-曲格列酮起到增溶作用的喷雾干燥工艺。喷雾干燥工艺，最初从所有常用的工艺方法（熔融法、熔融/溶剂法和溶剂法）中脱颖而出，用于提高曲格列酮的生物利用度，因此放弃了与熔融相关的工艺和材料。为了开创新的方法，于是就有了安装在PD/WL实验室的双螺杆挤出机。

PD/WL员工逐渐开始将热熔挤出作为一种替代的工艺进行研究，这种工艺在聚合物基体中产生一种药物无定型分散体，同时能够确保工艺过程中的药物成分稳定性。由于双螺杆挤出机具备卓越的混合能力且停留时间短，因此他们决定对热熔挤出（HMEHot Melt Extrusion）工艺进行进一步研究。采用一台Leistritz34-mm 双螺杆挤出机对配方和工艺进行优化，人们发现由于药物在双螺杆挤出机中的停留时间很短，只有不到一分钟，即使在超出药物熔融温度的情况下，也不会对药物产生降解作用。

正如大家所知，Rezulin™生产被转移到一台 Leistritz 50-mm 大生产双螺杆挤出机上，FDA批准并于1997年上市，成为第一种采用热熔挤出工艺提高溶解性的商业化药品。初始批量是250kg。由于产品的生产稳定和可重现性非常好，最终实现500小时生产5000kg批量。在产品上市期间，没有发生过生产缺陷。一项美国的配方和工艺专利于2004年发布(US专利6,677,362)。此后欧洲公司也开展了一些类似的工作，如：Knoll(之后的Abbott和Soliqs),Mundiepharma和Napp。

同时在二十世纪九十年代早期，JimMcGinity和德克萨斯大学(UT)投入了各种积极的研究工作，用于开发溶剂挥发的替代工艺，以便制备透皮或透膜给药系统，这成就了1994年AAPS的年会上UT的第一期海报。早期在丙烯聚合物方面取得成功之后，紧接着开展了如下工作，即：采用各种聚合物和脂质制备颗粒剂、丸剂和片剂。

在这段时间内，UT的毕业生(John Koleng, Feng Zhang,Michael Crowley 及其他人)成为了PharmaForm的核心人员，这是一家UT的孵化器公司，采用热熔挤出作为开发平台。热熔挤出技术作为一种可行的生产技术得到认可。

2003年，IsaacGhebre Selassie和CharlesMartin共同编著的有关该领域的第一本书《制药挤出技术》由InformaHealthcare出版发行。除了热熔挤出技术在制药行业的早期开创者之外，该书的许多章节是由塑料行业的挤出专家编写的，重点介绍了挤出工程原理方面的内容。

功夫不负有心人！2004年FDA的过程分析技术（PAT）倡议为药品生产商们提供了参考，提倡通过在线过程分析进行制药开发、生产和质量保证。简言之，PAT倡议鼓励考虑采用挤出工艺生产新的制剂。PAT倡议内容可能是由双螺杆挤出设备供应商编写的，因为其中提到的很多特点适用于挤出机以及连续化生产工艺。

得到FDA批准的另外一个增溶性药物是克力芝Kaletra™，是用于治疗HIV的一种药物，新工艺无需冷冻即可保持稳定性。Kaletra™应用了热熔挤出技术，以改善药物的整体治疗效果，目前代表了商业方面最为成功的热熔挤出药物，增加了难溶于水的药物的口服生物利用度。

至此，热熔挤出技术开始快速发展。Parke-Davis的早期开发工作为该技术埋下种子，诸如德克萨斯大学等的研究为其提供施肥的土壤，以拓展对热熔挤出的理解。FDA的2004 PAT倡议起到了助推作用，使得热熔挤出工艺的使用得到扩展。在二十世纪九十年代早期，世界各地仅有很少量的制药级的双螺杆挤出机设备。在接下来的十年中，这种设备急剧扩展到制药领域的各个组织机构。包括大学以及大型的制药公司，CRO、CMO以及仿制药公司都成为热熔挤出的用户。

到2010年的时候，几乎全球各大制药公司都在自己的研发设备清单中增加了TSE双螺杆挤出机。SSE（单螺杆挤出机）的使用逐渐减少，因为双螺杆挤出机在混合和脱挥发分方面具有明显的优势。全世界相关的研究加强了，几种固体分散体药物的陆续上市，让热熔挤出被广泛认可和接受，作为一种可行的技术手段。

在过去的几十年中，Merck成为了该工艺的主要倡导者，并且逐渐发展成前沿的创新者，引进、开发并推动各种与挤出相关的技术在发泡、脱挥作用、挤出成型以及计算机建模等领域的应用。Novartis,GSK, BASF, Evonik, Dow Chemical,Grunenthal和Ashland全部都活跃在挤出工艺的开发和市场活动中。Bend Research, PharmaForm (now Formex), ExxPharmaTherapeutics, Rottendorf, 以及Foster Delivery Science是早期提供外包服务的几家公司，目前全世界已经增加到40多家。早期的一些研究除了德克萨斯大学之外，还包括密西西比大学和麻省理工学院，后续还有如下一些机构：St.John’s,New   Jersey Institute of Technology,University of Pittsburgh, Instituto de Capacitación del Plástico y delCaucho(ICIPC), NOLL GmbH, Halle Plastic GmbH及其他。

当大多数的热熔挤出应用侧重在难溶药品的口服剂型时，已经有其他热熔挤出技术开发的给药系统投放市场。最著名的就是NuvaRing (Merck-Schering Plough)，采用一种共挤工艺将原料药嵌入乙烯-醋酸乙烯（EVA）内层基质中。另一个热熔挤出成型药物是Lacrisert™，用于治疗干眼症的短棒，埋入病人下眼袋中。目前热熔挤出的开发扩展到透皮贴剂、可溶性膜、发泡和共挤工艺等。这些产品体现了热熔挤出开发的最新进展。Table1.1中为采用双螺杆挤出工艺生产的商业化药品清单。

Table1.1

双螺杆挤出工艺上市药品清单

1.4双螺杆挤出机的基础知识

1.4.1螺纹元件

任何一台双螺杆挤出机上都有一个相同的工艺区段，将物料计量并送入挤出机进料端，固体物料被传送入机筒依次经过一系列的加压、完全填充的混合区段。物料通过啮合螺纹进行热熔处理并通过输送螺纹完成传递。输送螺纹通过一个模具或其它建压装置将热熔物挤出形成各种形状，用于下游工艺步骤。

双螺杆挤出工艺的关键在于机筒和其内部的螺纹组合。螺纹元件通常分段装配在芯轴上。在这种情况下，传输到轴上的扭矩限制了能够用于物料加工的功率/扭矩大小。用于双螺杆挤出的螺纹也可以做成一体式设计，可以提高扭矩传输的能力。由于螺杆设计中工程变量的复杂性，以及被加工的大多数聚合物材料的非牛顿性质，在双螺杆挤出中材料行为的数学预测建模是相当困难的。

OD/ID比例（螺杆外径/内径）和螺槽深度是重要的设计参数，因为这些参数表明了可用的自由体积和扭矩。螺纹元件的外径、内径和螺距的图解说明如Figure 1.6所示。随着螺槽深度的增加，ID减少，导致可获得的轴扭矩更小。自由容积和扭矩的最佳平衡是很重要的，因为二者都是限制可获得的物料产出率的边界条件。

Figure 1.6螺距、外径(OD)和内径(ID)图示

通常挤出机的规格用螺杆的直径表示。例如，ZSE-18型指的是每个螺杆具有18mm螺杆外径。在塑料和食品行业，从12到400+mm螺杆外径的挤出机产量可从50克到大于50,000公斤/小时。制药用的挤出机规格通常在60–70mm或更低。使用双螺杆挤出机进行研发，螺杆外径的范围在10–30-mm。螺槽深度的范围小至实验室挤出机的1-3mm，大到螺杆外径70mm设备的约15mm。就算是外径140mm的挤出机的螺槽深度也仅在25mm范围内。因此，其具有“小质量连续混合的特性”。

螺杆组合有无数种可能性。但是，只有三种基本类型的螺纹元件：输送螺纹，混合（啮合）螺纹和分区螺纹。输送螺纹将机筒口的物料向前传递，通过混合区域，并通过模头挤出。混合（啮合）螺纹将各种组份进行混合。分区螺纹隔离开两个区间。一些螺纹元件也可能具有多种功能。输送螺纹根据放置位置的不同，有可能使用不同的角度和设计实现不同输送性质（Figure1.7）。螺距（导程）越大，泵送速度越快。更大自由体积的进料螺纹和开槽螺纹都可进行传递和混合，并与工艺要求的操作相匹配。

啮合螺纹是最常用的混合螺纹，沿着螺杆的轴方向根据需要放置（Figure1.8）。宽型啮合块会对加工的物料进行拉伸混合和平面剪切，分散混合性更好。相对应的窄型啮合块会导致熔体散开并重组，因此更有利于均匀分布混合。其他影响混合强度的参数包括啮合块的偏离角度（30°,60°正向或反向）或中间位置（90°）。需要注意的是有数不清的混合元件（如：转子，槽片和切环）可供使用，但是在同向双螺杆挤出机中有90%都是啮合螺纹。

Figure 1.7 螺纹实例a)小导程输送螺纹；(b)大导程输送螺纹；(c)开槽混合/输送螺纹

Figure 1.8 混合(啮合)螺纹元件示例

混合螺纹几何结构中的另外一个变量是“头数/螺纹数”。头数指的是擦过机筒壁的螺纹尖头/螺棱的数量。外径/内径比和加工模式决定了在几何结构上可能用于设计的头数。双头形和三头形双螺杆元件如Figure 1.9所示。由于干涉问题，大多数同向啮合型双螺杆挤出机都是是双头形的。经典的外径/内径比，双头形同向啮合型挤出机通常为（1.4-1.7/1）。实验室设备可使用1.2/1的，使用三头形设计可实现更低的自由体积和更高扭矩，用于20克批量或更少批量的实验。

Figure 1.9 双头和三头型螺杆示例

1.4.2混合的基本原理

混合主要有两种类型:分布混合和分散混合。分布混合涉及熔体散开和重组，而分散混合涉及平面剪切和拉伸混合。Figure1.10展示了两种混合类型。。设计时可根据希望达到的效果，将螺杆设计为剪切加强和/或弱化型。混合螺纹可以是分散式的，分布式的或两者的组合。突出拉伸混合和平面剪切效果的螺纹元件在本质上是偏重于分散作用的，相对应的是促进熔体散开/重组的分布混合螺纹则可用于混合热和剪切敏感的物料。剪切敏感的原料药通常在熔融物中散开，在离开挤出机之前均匀溶解到聚合物基质中，然而有时候也需要更强力的分散混合。影响混合强度的其他因素包括但不限于螺杆转速，螺杆间隙和螺棱/机筒壁之间的间隙和螺纹数。

Figure 1.10 分布混合distributivemixing和分散混合dispersive mixing

双螺杆挤出过程中，物料位于螺纹和机筒壁之间的空间内，通常称为熔池。物料被螺纹和机筒壁分成多个小的熔池，相对于先前描述的大质量分批混合机，这就是为何将双螺杆挤出机定义为“小质量连续混合机”的原因。如Figure 1.11所示，对于任何双螺杆挤出机，无论螺杆旋转或相互啮合程度如何，螺杆截面都会形成五个剪切区。以下是对每个剪切区的简单描述。

Figure 1.11 双螺杆的横截面被分成五个剪切区域

Screw channel侧向螺槽: 低剪切区，在很大程度上取决于饥饿喂料的双螺杆挤出机中螺杆的填充度；相对于其他剪切区，剪切极为低。

Overflight/tip顶端/尖端: 高剪切区，不依赖于螺杆填充的程度，位于螺棱和机筒壁之间；物料受到显著的平面剪切作用。

Lobal pool溶体池: 高剪切区，不依赖于螺杆填充的程度，挤压/加速进入机筒间隙；物料经受了特别有效的拉伸混合作用。

Apex (top/bottom) 结合区（顶部和底部）: 高剪切区，不依赖于螺杆填充的程度。此处与第二个螺杆的相互作用导致压缩/减压/拉伸效应，加之压力场和流向变化，导致混合速率增加。

Intermesh啮合顶点: 高剪切区，不依赖于螺杆填充的程度，是螺杆之间的高强度混合区，螺杆在此相互“擦拭”（自洁）

如Figure1.12所示，在同向双螺杆挤出机中每个螺杆都在一定程度上擦过另一个，这称为“自洁”。自洁导致在规定的停留时间分布（RTDResidence Time Distribution）下，物料能够按先进先出的顺序进行生产。这样就形成了均匀的形变/混合，这种形变/混合作用取决于挤出机的长度和螺杆设计，与工艺段停留时间分布相关。螺杆填充的越满，停留时间分布越窄；螺杆喂料越不足，停留时间分布越宽。螺杆填充程度对停留时间分布的作用的图解如Figure1.13所示。

Figure 1.12 同向双螺杆的自洁作用

Figure 1.13 填充度对双螺杆挤出机中停留时间分布的影响

Figure 1.11中的四个高剪切区独立于螺杆的填充程度。螺杆转速不变时，当喂料量减少时，由于物料在混合区有更长的停留时间，混合更久。同理，当螺杆转速不变，喂料量增加时，低剪切区开始发挥更大的作用，物料更快的通过混合区，因此，物料在高剪切区域的暴露时间更短，混合效果更弱。

双螺杆之间的小质量物料传递和强烈混合效果带来了高效的分布和/或分散混合，相对于大质量分批混合机会得到更均一的产品质量。物料所携带的空气，水分和挥发物通过排气去除。双螺杆工艺的短停留时间，相对于批次工艺，对很多热和剪切敏感的物料有益。因为双螺杆挤出机将物料暴露在高温下的接触时间限制在数十秒。停留时间范围可短至5秒钟，长至6到10分钟，大多数工艺控制在20至60秒范围内。

停留时间的计算比较有挑战性，因为双螺杆挤出机中的工艺段是部分填充和完全填充区域的结合。基于螺杆设计和工艺条件，针对完全填充/部分填充区域，通常使用两个独立的公式做假定，借助计算机建模，停留时间可进行估算如下（5）：

Residenceof fully filled sections of length Lf:

  长度为Lf的完全填充螺杆的停留时间:

其中，

Φf =停留时间(秒)

Lf =以厘米为单位的截面长度

h =以厘米为单位的机筒与螺杆尖端间隙

D =螺杆直径，单位为厘米

Q =投料量，单位为立方厘米/秒

Residenceof starved sections of length Lf:

长度为Lf的部分填充螺杆的停留时间:

其中，

Φs =停留时间(秒)

Ls =以厘米为单位的截面长度

Z =导程，单位为厘米

N =螺杆速度，单位为每分钟转数

然后将完全填充和部分填充螺杆的停留时间简单地加在一起，以估算在挤出机中的总停留时间。

熔体的粘度也在混合中起着作用。控制着熔体粘度的温度和螺纹设计也是考虑因素。在固态树脂熔融阶段，粘度达到最高，会产生高剪切速率，这样会导致分散混合，但也会造成降解。在工艺段的靠后阶段，较低的粘性会产生较低的剪切速率，可使API在不发生降解情况下完成热和剪切的混合作用（6）。

以下简单的公式说明了影响最高剪切力的影响因素。正如预期的那样，剪切力最高时导致的剪切热最大。

其中，

D =螺杆直径

n =螺杆速度，单位为转/分

h =螺杆尖端与机筒壁的间隙

1.4.3机筒

双螺杆挤出机的机筒包括以下基本区段：固体进料，液体进料，侧方进料，排气和封合段。每段都具有特定功能，并搭配螺杆实现多种功能组合。对于任何双螺杆挤出机来说，封合机筒通常占据了工艺区的大部分机筒长度，并放置于高压混合和/或加压输送位置。例如混合，捏合或模头加压泵送区域。

双螺杆挤出机工艺段的长度通过长径比（L/D）进行表述，即使用工艺段长度除以螺杆直径。Figure 1.14是4/1 L/D机筒。例如，如果螺杆的外径为20mm，工艺段的长度为800mm，则L/D比是800:20，或40:1 L/D。如果长度为400mm，则L/D将是400:20，或20:1 L/D。L/D值越高，工艺段就越长，可以支持更多的工艺步骤。

Figure 1.14 双螺杆挤出机的一段机筒，长径比为4:1

机筒和螺杆的长径比和排列由需要的工艺功能数量决定。例如，一个仅进行药物与聚合物混合，脱气后输送到模头的系统可能使用20:1L/D的机筒长度。而如果需要添加增塑剂，聚合物和增塑剂混合，侧向添加API，或除去水分并输送建压，则可能需要40:1 L/D的机筒长度。多级排气和/或发泡工艺则可能需要串联多台挤出机组成挤出系统，连通在一起来解决互相冲突的工艺。比如，进行高强度混合的挤出机搭配另一台挤出机作为热交换单元完成聚合物的冷却。一台高强度混合用双螺杆挤出机与作为冷却和加压输送装置的单螺杆挤出机搭配的生产线如Figure1.15 所示。

Figure 1.15 双螺杆挤出机进行高强度混合，搭配单螺杆挤出机冷却并建压

1.4.4进料器

双螺杆挤出机的进料系统通常要匹配挤出机的产能，并保持精准度。其输送结构，包括振动托盘及单螺杆和双螺杆。装有物料的料斗放置在称重传感器上，通过调谐算法来调节料斗内物料的进料速度，失重式（LIWLost in Weight）进料器能与挤出机保持恒定的质量流速（Figure1.16）。当需要多组分进料时，失重式进料器能保持配比的精确性。液体进料可根据液体的粘度使用活塞泵或齿轮泵。填塞式（Crammer）进料器也可用于高填充度和/或蓬松的物料进料。

Figure 1.16 辅料和API通过多个失重秤进料到双螺杆挤出机中

双螺杆挤出机采用饥饿式喂料，独立于进料速度的螺杆转速用来进行工艺效率优化。双螺杆挤出机中的压力梯度取决于螺杆的组合和工艺条件（喂料量与螺杆转速的比值）。输送螺纹的位置很有学问，要保证螺槽不能填满，以产生一个用于排气和送料的零压力区域，这有助于下游的进料和防止排气溢流（Figure1.17）。

Figure 1.17 饥饿进料挤出机中的压力梯度

如Figure1.18所示，在下游向熔体中添加物料常常借助一个侧向喂料器。侧向喂料器使用一个同向啮合的双螺杆，将物料“推送”到工艺熔体流中，以避免产生热熔的高剪切区，并减少热敏性物料的停留时间。液体加料口可用于将液体或熔融物料添加到下游工艺段中。单独进料减少了挤出之前的预混环节。

Figure 1.18 侧向喂料器

1.4.5齿轮箱

双螺杆挤出机（TSE）通过齿轮箱将能量自电机传输至螺杆，并将电机速度降至期望的螺杆转速，同时增加扭矩，维持螺杆的角时间并承受工艺过程所产生的推力负荷。为了避免受损，机械联轴器将电机轴连接到齿轮箱输入轴，齿轮箱输入轴在达到指定负载后会自动断开连接。

1.4.6排气

双螺杆挤出机的另一项常见用途是脱挥发分作用（DVDevolatilization），也叫排气。将熔融物中所含气体排除，包括但不限于残留溶剂、水和其它不需要的挥发性污染物。排气区域有助于将熔融物流中的挥发物质去除。还可以在真空条件下进行排气，并且可以在沿挤出机机筒长度方向上的多个位置布置多个排气口，可以排出熔融物中的很大一部分挥发性物质，比如：30%以上。

可通过如下方式提高挤出机的排气效率，如：延长排气孔下方的停留时间、增加熔融物表面积，更多的起泡成核，成长和破裂，更高的真空度，并使用剥离剂来帮助气泡的形成和分离。

1.4.7建压

需要在模头处升高压力，将聚合物熔体经过模头挤出，形成各种形状，接入下游工艺。但是，在模头处升高压力会导致温度升高，这对于工艺过程是不利的。以下为典型的温升公式（5）：

其中，

ΔP =模头处的压力上升值

ΔT =模头温度上升值

建压装置可与双螺杆挤出机搭配使用，有助于管理压力和熔体的温度。可以将一台正位移齿轮泵或单螺杆泵与双螺杆挤出机连接，以便产生并稳定模头压力。通常用于挤出透皮膜/贴剂和多功能医用管生产或者用于微丸生产。Figure 1.19所示为一个采用齿轮泵作为建压装置的示例。下游系统借用了从塑料和食品加工中的经验，多种高科技设备用来将挤出物成型和冷却，以便生产优质、精准的药物剂型。

Figure 1.19 双螺杆挤出机搭配齿轮泵实现正向建压泵送

1.4.8下游工艺

下面介绍下游工艺设备。用于制药用途的挤出物通常为条形和薄膜形，通过传送带，薄膜带或冷却辊配破碎器进行冷却。也可以通过模头切丸机（dieface pelletizer）制成微丸。一般来说，此时通常不要求物料严格的几何形状，因为下游设备将会把挤出材料研磨成细粉，做进一步的加工处理。

也可以生产多功能医疗器械，例如：抗菌医用管或可植入的给药支架，这些都需要更精密的模头和形状控制。准确控制几何形状将直接影响目标产品的最终品质。模头横截面和内部几何形状与投料量的关系决定了建压的要求，这会直接影响到熔体温度和热敏性药品的性能。

1.4.9工艺控制参数

工艺控制参数包括螺杆转速（rpm）、喂料速度、温度和真空度。螺杆安装在机筒内，通过PID算法进行温度控制。通常可读取内容包括熔体压力、温度、电机电流和真空度。PAT技术如近红外线（NIR）、在线粘度、成像和专用探头可集成到控制系统中，进行有效的分析。Figure1.20所示为一台实验室级别的双螺杆挤出机，沿工艺段方向可配多个探头。

Figure 1.20 实验室挤出机搭配工艺监控探头

对于任何挤出工艺来说需要跟踪的一项重要挤出机参数是比能（SEspecific energy），这反映了传递到工艺中的能量多少，根据如下公式计算：

其中，

kW =千瓦(电机额定值)

%torque = 所用扭矩占最大扭矩的比例

RPM= 螺杆每分钟的转数

RMP rating额定转速=设备的最大转速

0.97= 齿轮箱效率系数

Q =进料速度(kg/hr)

在生产设置中，跟踪SE是很重要的，因为它能够指示工艺过程中发生的任何变化，无论是硬件问题还是物料问题。如果一台双螺杆挤出机在0.25SE条件下挤出一种给定的配方，这时SE变化为0.20或0.30SE，这说明某些环节已经发生了变化，因此最终产品也可能会有不同。SE还是一个非常有用的参考值，用于从小试设备工艺放大到大设备上。

1.5双螺杆挤出机的革新和关键设计特征

1.5.1控制和仪表

在二十世纪40年代，控制系统采用手动装置，例如，将按钮与模拟信号仪表通过线缆连接，仪表采用机电继电器处理所有的逻辑和联锁控制。采用直流电机更改螺杆的转速和其它装置的速度。在二十世纪90年代，因为交流电机结构较为简单且维护较少，逐渐开始取代直流电机。交流电机/驱动器的使用稳步上升，目前功率低于1000kw的情况下，交流电机占电机/驱动器的98%。

模拟温度控制器应用于早期的挤出机中，采用PID(比例proportional, 积分integral, 微分derivative)控制回路控制每个加热区的温度。模拟控制器最终演变为采用微处理器的数字式温控器，采用PID算法软件。现在温度控制算法已经嵌入可编程逻辑控制器（PLC）代码中。

监控仪表总是显示螺杆的转速（rpm）、电机载荷、熔体温度和压力读数。模拟（度盘式）仪表已经使用150年了。在二十世纪80年代，引入了数字仪表，现在许多监控信号已经被用于PLC，以便进行逻辑编程，提供与这些信号相关的不同控制特点。

自二十世纪60年代，PLC开始取代机电继电器，在80年代时开始用于双螺杆挤出机，当时带图画显示的人机界面（MMI）已经开始使用。在二十一世纪的前十年，MMI演变为HMI，具有报警、配方、数据记录/趋势分析以及与其他装置通讯的功能。在过去的十年中，开始能够连接/集成PLC（被称为分配式处理），将多个子系统集成到一个全功能制造单元中。

双螺杆挤出机通常必须遵循21CFR PART 11，其中明确了电子记录是可信的。PART11要求药品生产商对电子数据处理过程中涉及到的软件和系统实施控制、审计和系统验证。必须遵照方案要求：仅限于经授权人员访问系统、操作检查、装置检查、对系统文件进行控制，以及许多其它指引条例。在记录内容的份数以及记录留存时间方面严格遵守要求。

在二十世纪90年代，由于验证困难，制药公司尽量会避免采用PLC/HMI控制。通常认为采用二十世纪80年代控制方式的系统验证要简单一些，更容易符合二十世纪50年代编写的FDA法规。如今情况大变，随着对法规的更好理解和自身IT水平的提高，现代PLC/HMI控制架构现在在制药环境中很常见。

“饥饿喂料”的双螺杆挤出机不属于一种“精密装置”。先进的控制系统，虽然是有益的，但是对混合性能没有太大作用。也就是说，更好的控制系统、数据采集和通讯功能仅仅改善了控制性能和便于对工艺过程的观察。

1.5.2螺杆:芯轴(扭矩)，冶金技术，设计

旋转的螺杆必须能够将扭矩自电机传输到各螺纹元件，以便成功的完成工艺要求。电机将能量传输至齿轮箱，之后传输至轴、螺杆元件和正在处理的物料中。各个元件装配在螺杆芯轴上，螺杆芯轴通常是工艺要求所需扭矩的限制因素。

扭矩取决于芯轴的横截面积、芯轴的几何形状、金属材料和硬化情况。芯轴的技术已经发生革新，允许以较小直径的轴传输更高的扭矩，有助于达到更高的外径/内径比，这样自由容积更大。在下文中对分段式双螺杆挤出机所采用的芯轴演变情况进行了描述。

1.键槽轴–1950年代行业标准–采用1.25的外径/内径比；

2.六角轴–1960年代行业标准–采用1.4的外径/内径比；

3.花键轴–1990年代行业标准–采用1.55的外径/内径比；

4.非对称花键轴–2005年发明–采用1.66的外径/内径比。

Figure 1.21对不同轴的设计进行了图片展示。目前最先进的芯轴设计是一种非对称的花键轴，采用17-4不锈钢制造。每个键齿的几何形状将所产生的切向力矢量分离，以便形成对比以往的设计能够用更小直径的芯轴传输更高的扭矩。

Figure 1.21(a,b) 芯轴设计对比和非对称花键轴的演变

一体式螺杆（不带轴）也可以用于同向和异向旋转的双螺杆挤出机，以达到更高的扭矩。在GMP环境下，一体式螺杆的另一项优点是清洁、组装和验证步骤简单。缺点是（尤其在R&D情况下）一体式设计缺乏设计灵活性。要知道，螺杆类似于机筒，使用的金属材料可都是根据所需的耐磨和耐腐蚀程度来匹配的。

1.5.3机筒和加热/冷却控制

在二十世纪50年代，双螺杆挤出机的机筒一般是由一整块钢制成，并进行氮化硬化，硬化深度ID小于½ mm，并采用外部风机进行冷却。在这个时期，螺杆转速要低得多，因此外部冷却风机可以满足需要。到二十世纪70年代和80年代，螺杆转速升高，模块化机筒（通常每个机筒长4至5 L/D）成为得到认可的行业标准。下文中简述了机筒的演变以及模块化设计的加热/冷却方式：

1.在20世纪50年代和60年代，机筒是圆形的，通过鼓风机进行外部空气冷却；

2.在20世纪70年代，机筒开始分段成4L/D、5 L/D和10 L/D的机筒长度，开始出现机筒内衬；

3.在20世纪80年代早期，采用液体冷却，内部增加冷却孔道成为首选设计，热交换效果得到改善；

4.在20世纪80年代，机筒演变成方形，与板式加热器组合，获得了更好的温度控制，并且可用的冶金材料不断发展，出现可更换的机筒内衬；

5.在20世纪90年代，开始使用筒式加热机筒，这种加热器以更低的成本提供更高的热传递效果，并简便了维护；

6.大约在2005年，带有两(2)个冷却入口/出口的机筒被发明出来，以便得到更高的冷却流速和更好的传热效果。

带有内部筒式加热器和内部冷却通道的模块化机筒被视为最杰出的技术（Figure 1.22）。内部冷却通道靠近工艺衬层，以达到最大冷却效果，避免更高的螺杆转速和更高电机功率导致的机筒过热现象。一体式机筒具有更好的传热能力，而先进的冶金技术可以提供多种材质制作出机筒衬层（Figure 1.23）。由于与旋转螺杆的相互作用，双螺杆挤出机的机筒需要采用可硬化的不锈钢材质，像300系列的不锈钢的耐磨性达不到要求。使用镍基合金可以增加耐蚀性，粉末冶金技术（PM）则可以增加耐磨性。

Figure 1.22 顶级双螺杆挤出机机筒构造

Figure 1.23 带衬套的双螺杆机筒设计

1.5.4齿轮箱

从历史经验看，齿轮箱属于扭矩传输中的薄弱环节。二十世纪60年代使用的典型的挤出机特点就是螺杆运行速度低得多，而且相比现在只能传输25%的扭矩。由于设计的复杂性和部件误差，齿轮箱故障很常见。而现在，在冶金技术、热处理、机械设计、误差控制以及合成齿轮油的使用方面的重大改进大大提高了扭矩、速度并减少了故障，使齿轮箱能力大幅度提升。目前大多数故障仅仅由于维护不善或灾难性事件(如螺栓进入挤出机)造成的。

1.6制药用途的双螺杆挤出机类型

双螺杆挤出机可以是同向旋转或反向旋转以及啮合或非啮合型。Figure1.24所示为各种双螺杆挤出机的螺杆配置形式。在本文中，将其分为低速晚融（LSLF）双螺杆挤出机（最高转速为50rpm）和高速能量输入（HSEI）双螺杆挤出机（最高转速在1200rpm以上）。在LSLF工艺中，直到工艺段的后段，物料才会充分熔融/熔合，相比较而言，HSEI工艺是在挤出机工艺段的前段部分就输入很多能量，物料开始熔融。

Figure 1.24 商业化双螺杆挤出机类型a)啮合同向 (b)啮合异向 (c)非啮合异向

以下描述了每种市面上的TSE的当前市场状况，并对其目前和潜在的药物应用进行了归纳。

1.6.1同向旋转啮合双螺杆挤出机

最广泛用于塑料和制药行业的是高速高能量同向旋转啮合双螺杆挤出机。双螺杆为“自洁”型，相互啮合部位的表面速率是相反方向的，这导致物料从一个螺杆被“擦拭”到另一个螺杆，并且物料在工艺过程中沿着螺杆长度方向遵循数字8的运动轨迹。同向旋转的情况下，转动间隙将螺杆头数限制为两个，标准螺槽深度在1.5~ 1.8 外径/内径比范围之间。

同向啮合双螺杆挤出机可以采用最新的花键芯轴和/或一体式螺杆设计，能够传递的扭矩达到最高。使用领先的带有筒式加热器和内部冷却通道的集成式机筒实现温度精准控制。齿轮箱使用目前的最新技术，使螺杆转速达到1200rpm以上，并且缩短了工艺停留时间 –短至5秒甚至更少。停留时间分布曲线通常比其他挤出机类型尾部更尖锐，这样可以保证所有材料都经历相同的工艺过程。

由于各种技术和市场方面的原因，高速高能量同向双螺杆挤出机在塑料、食品和制药行业占据主导地位，用于混合/密集质量传递的工艺过程。在二十世纪90年代这种模式被塑料改性厂广泛接受，替代了早期采用单螺杆挤出的应用。因为同向啮合双螺杆挤出机是一种半拖曳迁移装置，输送/加压能力有限，可能需要连接一个齿轮泵，以便用于带形状的挤出。我们可以期望同向啮合挤出机继续引领双螺杆技术的方向，但并不意味着它是唯一的选择。

1.6.2反向旋转啮合双螺杆挤出机

反向旋转啮合双螺杆挤出机既可采用高速能量输入类型，也可采用低速晚熔类型。低速晚熔异向啮合挤出机在塑料行业占据主导地位，用于聚氯乙烯挤出造型，目前已在全世界安装了成千上万台。有趣的是，高速高能量异向旋转啮合双螺杆挤出机，经证实在许多制药应用中都表现出优越性，2012年的一项有趣的研究中，Justin Keene和其他人员在对溶解性很差的原料药进行混合时对同向和反向旋转进行了比较。Figure 1.25所示，观察到异向旋转挤出机形成无定型固体分散体时，具有更窄的停留时间分布范围。

Figure 1.25 反向旋转双螺杆挤出机的平均停留时间和方差都少于同向旋转挤出机

Figure 1.26所示为同向和反向旋转挤出机螺杆设计的比较。反向旋转啮合双螺杆挤出机具备同向啮合挤出机的许多特点/属性，不同之处就是螺杆反向旋转。同时向两个螺杆进料而不是像同向旋转那样向一个螺杆进料。螺杆可以是模块式或一体式，外径/内径比通常在1.5/1 OD/ID范围内。筒体为模块化的，带有液体冷却内部通道。还可以采用一体式设计，采用鼓风机冷却，尤其适合低转速版本。螺杆转速通常比同向旋转低一些，高速高能量设备转速最高可达到600rpm，而低速晚熔反向旋转挤出机速度低至50rpm以下。

Figure 1.26 同向和反向旋转的挤出机螺杆元件a)同向 (b)反向 (c)同向 (d)反向

在反向旋转挤出机中，相比较同向旋转，相互啮合部位的表面速率为同一个方向，这会导致物料强制上移并经过螺杆挤压，被称为“压延间隙”，这里会出现一个非常有效的外延混合效应。压延间隙的顶视图和端视图如Figure 1.27所示。在较高的螺杆速度下，螺杆偏转效应会导致金属和金属之间的接触和摩擦，这也是与同向旋转相比限制其可达到的螺杆转速的原因。

Figure 1.27(a) 反向旋转啮合双螺杆挤出机压延间隙(a) 端视图 (b)俯视图

除了压延间隙混合效应之外，通过使用各种不同的螺纹元件也有助于混合。因为元件之间的啮合类似于齿轮运动，与双头同向旋转挤出机一样螺纹深度的螺纹元件可以有六个头，每次旋转可以转化成更多的混合效果。Figure 1.28所示为反向啮合双螺杆挤出机六头螺杆混合螺纹的示例。如果将混合要求从压延间隙替换为更为均衡的混合作用，则可以实现更高的螺杆转速（600rpm以上）。

Figure 1.28 (a,b) 反向旋转挤出机的六头混合螺纹元件示例

在这种类型挤出机中，正向位移输送螺纹可以形成并保持稳定的模头压力。螺杆与螺杆之间的螺纹向相同方向偏斜，在啮合区具有最小的间隙/漏流，有助于正向输送。只有反向啮合挤出机才能制造这些封闭的“C型”腔室（Figure1.29），起到的实际是一台正位移泵的作用，因此不需要额外的齿轮泵。

Figure 1.29 (a,b)C型反向旋转出料螺纹和相关联的熔体流动效应

除了平行螺杆设计之外，有一种低速晚熔的锥型反向啮合双螺杆挤出机，进料端的螺杆直径从大逐渐减小到出料端（顶端）的小直径（Figure 1.30）。出料端的小直径提供较小的容积，有利于泵送和模头建压，且在螺杆将物料输送过模头时还能够尽量降低旋转剪切力和产生的热量。目前市场上还不能提供用于制药行业大生产的锥形低速反向旋转双螺杆挤出机。

Figure 1.30 锥型啮合反向旋转双螺杆挤出机螺杆

反向啮合双螺杆挤出机在世界范围的广泛应用（在塑料加工方面可能占到50%以上）提示我们这种设备应该可以更普遍的应用于制药生产。优势包括在螺杆低转速的情况下提供更好的混合效果、利用更紧密的停留时间分布来加工配方，以及改善向模头的输送效果。到目前为止，大多数研究活动致力于同向挤出机，但异向挤出机可能也是一种可行的/优先的选择。

1.6.3 反向非啮合双螺杆挤出机

反向非啮合双螺杆挤出机采用并排的螺杆，其中一个螺杆的螺纹不会进入另一个螺杆的螺槽内。这样可以设计成镜像或非对称螺杆。还可以在进料区使用小直径螺纹（较大的螺纹深度），以便于堆密度低的物料进料。与单螺杆挤出机类似，在进料段之后可以将根部直径向上逐渐增加，以便于聚合物的压缩和熔融。螺纹元件包括正向或反向螺纹、不同的螺旋角度、较宽或较窄的螺棱厚度、多个螺杆头以及其它的单螺杆设计特点。可以沿着工艺长度的不同位置对螺纹元件进行匹配或错列，从而有助于输送和/或混合。Figure 1.31所示为反向非啮合双螺杆挤出机的各种螺纹组合。

Figure 1.31 反向非啮合双螺杆挤出机的不同螺杆组合

这种类型挤出机的典型工艺长度为30~60:1L/D，螺杆转速达到500rpm。由于没有相互啮合以及相关的几何形状限制，非啮合螺杆长度可能达到100+:1L/D，允许有较长的停留时间，这对于某些工艺可能是有益的，如高水平脱挥发分工艺。但对于分散型混合应用来说，缺少相互啮合是个问题，因为对比相互啮合的设计，啮合区和结合区混合更轻柔，并且相互啮合的几何形状所固有的自洁作用也会减弱。

非啮合螺杆的几何形状还未被很好的开发研究。在二十世纪90年代早期，非啮合反向挤出机对于许多塑料产品来说仍被视为可行的，但是由于缺乏对硬件方面的开发（通过三头螺纹对螺杆分段），对这种类型挤出机的工艺研究和市场投入已经在商业方面逐渐消退。有一些特殊应用仍倾向于高速高能量反向非啮合挤出机。但目前仍没有能够符合制药级GMP的设备型号，虽然其属性对于一些典型的工艺可能具有优越性。

1.7结论

在双螺杆挤出机被塑料界视为最佳连续混合机之前，采用的是其它诸如单螺杆挤出机等设备。双螺杆挤出机所固有的优越混合特点使其在连续混合机中占据主导性地位，并使得制造商在开发方面投入了很大精力，进行了许多试验，促成了我们目前日常使用的一些商品和高科技塑料产品的成功应用。目前，双螺杆挤出是一种得到广泛应用、良好验证的制造工艺，在过去半个多世纪时间里，在每天二十四小时的工业化连续生产环境中得到验证。如果没有使用双螺杆挤出机混改形成的塑料，我们的生活会是什么样子呢？

制药行业热熔挤出的演变与塑料业所发生的事情很相似。制药用途的双螺杆挤出机设计上照搬了塑料行业的工艺步骤和混合机构，大量的开发以及塑料行业长期以来所学到的生产原理，得到验证的技术，被快速应用到制药工艺中，如：Rezulin™（曲格列酮片剂）。目前双螺杆挤出机工艺已经家喻户晓。

应用先进给药系统的新型挤出技术已经进军到制药产品的前沿，并且用于靶向给药系统和替代现有的给药系统。在这些系统的设计中，热熔挤出和辅助的下游系统几乎可以用于制备任何形状的药物，有助于生成独特的溶出曲线。

双螺杆挤出机供应商现在已经将设备尺寸缩小并重新设计了设备，以满足GMP要求，并投入了更多的精力开发实验室双螺杆挤出机系统，用来测试早期小批量物料。采用多台挤出机并集成在线成型的共挤产品预示了下一代的开发方向。这些成果都是利用了已在塑料行业使用了数十年的经验证的技术。

有这么多候选药物存在溶解度问题，很明显热熔挤出将在生产这些新化学结构的无定型分散体方面继续起到重要作用。塑料行业汲取近一百年努力的成果采用连续工艺以较低的成本生产更好、更一致的产品，目前制药公司正在做同样的事情。随着制药学家更熟悉该项技术和设备，我们将持续关注到越来越多的与挤出相关的出版物、专利和新产品。

在双螺杆挤出技术带领下，“挤出进化”将会继续。过去是未来最好的预兆。未来是光明的，也是行之有效的，辉煌仍将继续。

制药挤出技术 第一章 制药双螺杆挤出机 ：技术和历史概述.pdf (2.62 MB, 下载次数: 99)

2022-2-22 09:12 上传

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