紫杉烷类抗肿瘤药物的人工半合成

毒手药王邓智先

紫杉烷类抗肿瘤药物的人工半合成



紫杉醇和多烯紫杉醇是紫杉烷类抗肿瘤药物，由于其高效、广谱和低毒已经成为临床上的一线用药，而且是目前市场销售额增长最快和市场占有量最大的植物抗肿瘤药物。美国FDA前年批准的卡巴他赛则是该类药物的最新成员，也是迄今为止治疗前列腺癌的唯一紫杉烷类抗肿瘤药。



上述三种药物基本上都是人工合成的，但由于结构复杂，合成困难，所以价格昂贵。9月26-27日，在上海召开的“2012抗肿瘤植物药产业发展论坛”上，第四军医大学药学系化学教研室主任、中国工程院院士张生勇介绍了紫杉烷类抗肿瘤药物的人工半合成。

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目前,人类获得紫杉醇的方法有：天然提取、人工合成、人工半合成、生物发酵和细胞培养。其中紫杉醇的人工半合成技术已非常成熟，占据其产量的绝大部分。张院士介绍了采用噁唑烷2和10-DAB衍生物3的关键中间体在缩合剂DCC和DMAP的存在下于温和条件下偶联，再去保护基等多种步骤，即可以得到抗癌药物紫杉醇和多烯紫杉醇及多西他赛的人工半合成方法。利用苯基异唑噁唑羧酸4和苯基噁二唑羧酸5与C13侧链1（Fig. 1）反应，再用类似的方法在缩水剂存在下偶联，然后去保护基即可得到一组新型的紫杉烷类抗癌化合物A和B（Fig. 3）。



张院士还介绍了新型紫杉烷类抗癌药物的合成，根据紫杉醇的构效关系设计了4类共58种新型的紫杉烷类化合物，其中A 类紫杉烷类化合物（18个）、B 类紫杉烷类化合物（18个）、C 类紫杉烷类化合物（18个）、D 类紫杉烷类化合物（4个）。采用Discovery Studio 3.1 软件用计算机对构建的紫杉烷类小分子库通过药效团进行虚拟筛选，筛选出抗癌活性较强的新型紫杉烷类化合物A2、A6、A8、A10和A18以及B2、B3和B15。

Anne

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