欢迎您注册蒲公英
您需要 登录 才可以下载或查看，没有帐号？立即注册
x
目录： 验证一：前言 验证二：组织 验证三：设计 验证四：确认 验证五：设施与环境 验证六：无菌隔离器 验证七：验证文件控制. 验证八：建筑系统验证之 DQ、IQ 验证九：建筑系统验证之 OQ、PQ 验证十：空调系统验证 DQ、IQ 验证十一：空调系统验证 OQ 验证十二：空调验证 PQ 验证十三：LAF 系统验证 验证十四：如何做好公共设施验证计划 验证十五：公共设施安装确认测试 验证十六：公共设施运行确认测试. 验证十七：公共设施性能确认测试 验证十八：公共设施空压系统测试 验证十九：水系统验证的步骤概述 验证二十：水系统验证之安装验证 验证二十一：-水系统验证之运行确认 验证二十二：水系统验证之性能确认 验证二十三：水系统验证之确认与报告 验证二十四：水系统验证之微生物 验证二十五：水系统之微生物水平 验证二十六：水系统之电导率 验证二十七： 水系统之 TOC 验证二十八：水系统之臭氧与紫外照射 验证二十九：水系统之反渗透 验证三十：水系统之离子交换处理 验证三十一：水系统之过滤器验证. 验证三十二：FAT 和 SAT 验证三十三：固体制剂中验证的历史 验证三十四：固体制剂验证的前提 验证三十五：固体制剂验证的关键参数和规格
验证一：前言 验证对于每个制药企业都很关键，也是国家任何形式监查的必查项，所以竹叶论坛BaskTech 想通过每日推送微信消息来连载规范验证的要求， 供大家借助于小时间系统的学习验证，积 累验证知识。 验证是一个规定的程序，它与日常的生产方法和质量控制技术相结合，它提供了文件化的保 证， 确保某系统能按照预期要求运行， 而且/ 或者， 所得产品符合其预定的质量标准。 验证的关键有以下几个方面： 工艺开发： 对工艺、产品或系统所开展的定义评价活动 工艺文件： 为实现所期望结果所规定的设备操作 文件（批记录、程序、测试方法、取样计划） 以及工艺（软件） 设备确认： 支持用于 T 艺的物理设备（硬件） 的质量标准、 图纸、清单以及其他数据 校准： 建立数据准确性的方法与控制 分析方法： 评估工艺物料结果的方法 清洁： 用于清除设备中先前产品痕迹的特定工艺过程 变更控制： 评价文件、物料与设备变更的一种正式的工艺控制方案。 验证是一项全球性的对卫生保健业几乎每个工艺，即对药品、生物制品以及医疗设备的监管 要求。世界各地的监管机构都希望企业验证其工艺流程，监管要求持续的协调统一的趋势最 终会带来仝球性的对验证的共同期待。 除了合规性以外，验证的其他效能当然是可利用的。把重点仅放在法规符合性并作为基本原 则的做法，降低了一个企业从某一成熟的验证程序中获得其他益处的可见度。几年前笔者曾 整理了一些有关验证的有形及无形的益处。在随后的几年间，也曾多次在其他大大小小的公 司重复肯定了这些期望。遗憾的是，很少有人能对这些益处进行量化。基于合规性验证的优 势所发起的一般是限定的对任何倡议所涉费用的一个客观讨论，但是，一旦工艺/ 产品经正 确验证以后，那些减少的样本量以及时间间隔看上去可以轻松地得到证明，因此对验证工作 提供了一种可测量的回报。除r 公用系统以外， 这点几乎从来不曾意识到， 这是我们行业 界在验证实施过程中的主要缺点之一。 验证及验证类的活动见于多个行业，无论是监管的还是未监管的。银行、航空、软件、微电 子、核电， 除此以外所有结合的做法都类似于卫生保健产品生产中的验证， 这类对于产品、 工艺以及系统的核查活动在其他领域的应用也并不令人感到吃惊。保健业界对法规符合性的 固守或许已经使我们对验证的真正价值熟视无睹。 验证会长期存在，它已成为法规要求的一个有机组成部分，并且融人了全球卫生保健业界的 日常生活。世界各地有数以百万计的验证文档页面存在，它的存在为人类健康产品的质量提 供了一种信心保证。通过验证（或任何其他影响产品质 a 的活动） 为病人带来的风险程度的降低将会最终决定其是否继续存在。
验证二：组织 今天组织验证的工作意味着什么？ 对于全面质量管理理念已经根深蒂同的公司，验证工作已 经很难从公司范围持续改进使命中分离出来，验证工作仅仅是一个工具。大型跨国公旬是实践这个理念的主要角色， 在这些公司中验证组织通常是生产或质量组织的一部分。 当然验证使命受公司大小及其产品生产线的影响。经常是大型跨国公司将验证的概念整合到 供应链业务模型中。小公司有时候只有几个产品，经常要依靠外部公司的验证支持。提供这 种支撑是为了满足验证的基本原因，那就是法规的监管要求。在某些情况下，承包商实际上 可能是制造商或包装商，其承包产品制造或包装。在审査此示例中的验证组织结构，委托制 造商可能不太像较大企业的组织结构。验证部门向制造或质量部门报告所制定的策略、书面 的方案、实施方案，以及写人最后报告。这些报告为了得到批准，并在委托制造组织与客户 的组织间转递。因为， 在这些情况下， 一个人有很多的职责， 工艺验证仅仅是其中之一，在这样的情况下， 需要依赖顾问提供项目所需要的支持。 验证人员 验证技术人员职位特别是在大型的制药公司可以有效地使用。这些人通常是从精通生产的操 作者被提升到这个岗位的。职位给技术人员提供了致力于解决问题的机会，这个机会在生产 环境中可能被压抑。到验证部门，为有能力的员工提供的好处是稳定，而其他部门的岗位可 能会更具动态。技术人员的存在还能为验证专业人员提供发展监督能力的机会。 部门间相互合作 一旦部门的使命已经正式形成并且已经组织验证操作，面临的挑战是实施该计划。执行方面， 需要验证组织与许多平行组织相互配合。在公司中这些其他部门包括： 1 .研发：参与新产品开发以及新工艺改进。 2 .工程：参与新设施设备引进或设施设备改造。 3 .生产：关注需要验证的工艺。 4 .维护：关注变更控制、校准以及预防性维护。 5 .质量控制：参与检测实验室。 6 .质量保证：关注GMP符合性。 另外，对于外包制造或其产品包装公司，这些交互发生在外包公司的验证部门。这会带来一套额外的动力。 研发 研究组织参与新产品引人以及经常进行的工艺改进。在研发部门合作中，确保新产品或在制 造领域中“ 改进” 工艺的可接受性（以及因此的可验证性） 应该是验证部门的关键目标。一些公司有不在最佳水平实施的“ 旧” 工艺。验证目标成功实现来确保新产品或工艺遭受 同样的命运。沟通是实现这个的关键。研发组织必须知道验证计划以及由此产生的验收标准。对这些预期的认识应能够促进研发检测方案，提高产品（或工艺） 生产的可接受程度。它还 在开发阶段为分析研发实验室提供开发和验证分析方法的机会。这项计划的结果是期望在生 产厂对产品或工艺是可以验证的。当然，在这里也时常会有令人意想不到的情况，尤其是当 一种产品未按预期放大生产时。在此情况下，验证、制造、质量保证以及研发部门必须制定 合适的解决方案， 因为如果没有在中试厂进行先行验证， 产品就不能引入到生产中。 工程 除了研发部门以外， 参与新设备或设备启动的工程小组， 拥有最有潜力的验证的长远利益。最初的投资方案阶段，是确保后续工艺可接受的理想时机。验证的考虑必须在设计阶段注人， 并在构建中持续。注射用系统正确设计是一件事情，而构建是另外一回事。因此，在这个例子中， 验证 T 作必须包括焊接质量与在施 T 分配管道坡证实活动的文件。 关于在生物技术产品生产中的应用， H il 与 Beatrice 于 1989 年讨论了确认与验证的挑战。他们说“实际工艺（操作） 验证不应当是在生产厂对生物技术衍生产品设计后的事情。相反， 确认/验证程序的计划应该是工厂最初提出概念以及标准的一个组成部分” 。他们还说验证 “ 不应仅仅被看做为了遵守 FDA 的要求的繁重需要， 而要作为一种通过一贯产生出符合所 有质量标准来提高生产效率的手段” 。一旦施工完成后，就可以开始确认。 确认方案规定 设计和运行标准由所有相关方来制订并签署。这可以避免对设施预期的误解。生产、质量保 证、工程和验证都需要这个计划以书面形式获得批准。应该指出的是，验证演变的一个途径 是清楚地显现设备制造商在验证中所发挥的作用越来越大。通常，他们随时准备为他们的产 品提供确认， 和/ 或， 验证的支持服务。这通常以在其生产现场设备测试的形式来进行。设备采购企业应当利用这个在运输前对设备测试的机会。这是发现缺陷的最佳时机，而不是随 后跨大西洋运输到达后再发现缺陷。 生产 与生产人员的合作中应强调验证程序的益处。如果真正明白这个益处，生产人员将支持这些 工作，而不是持怀疑态度。在 2 1 世纪遇到的此类问题可能比早些时候要少一些。当今生产 人员经常看到周详的验证程序可以带给供应链与节约成本的贡献。减少了废品、重新测试、 以及重新加工， 这就意味着节省了成本。可以创建对生产计划高度信心， 其实际上会达到。 验证程序的这些积极影响可以证明验证的经济原因， 而不仅仅是监管的符合性。 在验证研究完成后， 结果在一份书面报告中体现， 这个报告随后由所有协议签署方批准。签 署了报告应该分发到所有受影响的操作过程，以便将从验证报告中所识别程序上的变更或可 接受的工艺参数范围整合到 SOP 中。这个程序进一步确保生产 SOP 反映经过验证的条件。 维护 没有维护组织的支持与合作，最佳设计与实施的验证将很快就会变得毫无意义。这将立即使 经过验证的设备部件产生没有记录的变更。因此，使维修人员了解他们的预防性或紧急维修 活动的影响的教育计划是至关重要的。一旦明白了这点，必须就系统所有变更文件进行沟通， 以便作出评估。必须认识到， 变更干热灭菌器风扇马达的皮带可能影响灭菌器内的气流，并因此变更“ 冷点” 位置， 同时也许会影响灭菌器的灭菌能力。 质量控制 因为对质量控制实验室检测支持的依赖，有效的沟通是极为重要的。这种沟通可能与一家大 公司内的质量控制部门或与外包的质量控制实验室进行。某些要求实验室支持的验证方案应 当要求实验室管理层签发。这可以确保实验室人员知道不只是研究所需的测试数目与类型， 而且也应了解如何将测试与整个验证程序融为一体。这为他们提供了这样的一个机会，了解 如何使用数据，并尽量避免实验室人员对验证意图迸行无效测试。此外，验证工作人员应了 解实验室测试程序。结果是进行双向的沟通，以确保对这两个组织的意图很好理解。确保对 此正确理解与质量控制条件下的购人能够保证正确的商业判断。如果没有按照验证计划时间 表来实施质量控制， 则周详的计划不会按照时间表来实现， 并且产品投产可能会被推迟。 质量保证 质量保证方面也会出现重大的合作。这些合作是为了确保公司符合监管要求。正是因为验证 小组中的人员具有技术能力并精通 GMP 要求，才能保证这些工作顺利实施。关键的一点是沟 通， 以便满足验证的监管要求目标。 总之，尽管初期以来有些事件对验证有影响，但组织挑战验证方面没有明显的改变。无论是 工艺原料药与辅料工艺或一个最后步骤； 无论工艺是专业的精制工艺、蒸汽灭菌工艺，或常 规的非无菌工艺； 无论关注的是临床制造批次或商业生产； 或无论是否在公司内完成，在一 个外部委托生产协议项下共同完成， 或由顾问协助， 验证工作人员必须具备 4 个方面的要 求。即 1 .专业技术知识， 能透彻理解正在审查的工艺。 2 .理解了验证基本原理， 以及将它们应用到工艺中的能力。 3 .处理所有组织内外所需要的人际关系的能力。对委托制造企业有商业敏感性， 这非常重 要。 4 .得到管理层的支持， 这是一个企业成功验证工作中最关键的要素。 这些都是基本的，能够确保验证工作成功完成的要素。在初期阶段这是真理，并且现在仍然是真理。
验证三：设计 设计、建造以及试运行对于制药产业的新设备是一个复杂的过程，包括各式各样工程、工艺 与质量保证，以及控制训练，行业可能通过一系列不同阶段从概念，可行性研究，到最后详细的设计、建造、试运行， 以及最后现场的验证活动。有个方式可以用于设计者保证设计、工程以及施工过程满足GMP需求。此方式有时被称为验证总计划。通常，业界开发一个验证总计划涵盖操作单元验证的所有方面，例如：工艺验证、清洁确认、自动化验证以及设施与 设备确认。 设施的工程设计过程 工程或可行性设计典型过程的各阶段： 概念设计、设计开发、详细工程、采购、施工、预调 试、调试。每个阶段有各自的工程目标， 因此确认要求在每个阶段有不同的范围和程度。我 们将对每个阶段的确认概念进行描述。 概念设计 实际的工艺设计比工程设计更早开始，药品的发现、设计和生产是行业的关键要素，这些关 键的要素将为概念设计研究提供基础，随后的全规模的工艺验证数据收集也已经开始。很明 显，目前的监管部门所强调的证明药物等效性，即最后生产批次必须具有与在临床试验中所 使用的物质相同的生物与化学活性，任何后续提交资料的情况对制造路线、工程设计和设备 选型.会有重大影响。 概念研究必须考虑所有的这些方面并将其需求纳人到早期设计中。因此，需要一个计划来保 证整合 GMP、确认与工艺的需求。 目的： 概念研究主要目的是提供： 设计理念的协商基础，以便能够转人下一阶段开发（通常称为工程承包组织的前端设计或有时称为设计开发或基础工程） 。 提供原始的创办成本估计，通常由高级管理层批准初步预算。概念设计经常作为可行性研究（即我们应该进或退） 。 可交付结果，这一阶段典型的可交付结果： 设计基础陈述、GMP 陈述、工艺流程图或示意图、 主要设备项目列表、概念性布局和流程安排、建筑及暖通空调理念、公用设施系统概述、控制理念概述、安全方面考虑、预算。 方法： 通常情况下，由一位研发经理来领导的一个训练有素的汇集了研究、开发、生产，以及工程 学科的综合团队来运行概念研究。虽然质量保证并没有在此阶段方面发挥重要作用，但团队 已获得适当的人员这很重要。在制药设施的设计中，开发最重要的一个方面就是布局。一种 典型做法是，开发一个流程安排。这个流程的不同的数据，通常汇集专业学科，其中包括一 名了解布局开发的工程师。这个早期的过程是一个重复的阶段， 在这期间.所有学科都将其 内容输人流程安排，虽然它最好是一个一个的，精通于布局开发，协调活动并提供初步图纸供团组审査。一旦布局第一次商定， 必须对其 GMP 符合性进行正式审核。 已经开发的布局是反复的，这个过程也是反复的，因此，GMP 的基本原则必须在早期就生人 设计中。整个过程确保最终布局符合 GMP 并且进行记录。这是设计确认的一个部分，并且是关键的-DQ ( 设计确认） 文件” , 其必须经过适当的团队成员的批准。 确认活动 在此阶段，设施确认是在其最早阶段，并且必须强调设计确认，这可以通过对所建议的设计 根据用户要求标准进行审核来完成。初步的研究性质限定了审核的深度。其应当满足用户规 格标准以及 GMP 的要求。 确认成本 很清楚的是， 如果概念阶段为该项目提供成本估计， 那么确认必须模拟在这个阶段的估计。某种形式的确认需要陈述与方针至少确定其未来的范围。某些用户可能希望开发一个初步设 施和设备计划（参见设施确认一节） 。采取哪条路线的决定可能视研究的范围以及公司政策方针而定。没有重大的设施和其内容的细节，关键确认的特定成本不能轻易地决定，除非有 类似项目成本可以利用。在此阶段中， 基于内部或设计工程师的经验留有余地可能比较正常。重 要的是要有反映这个研究的估计。如果这项研究在±25%范围内， 那么确认的估计在此限度 内就是合理的。 设计开发 目的 这一设计开发阶段的主要目标： 建立详细设计的基础；推进设计建立项目的技术、能力和安 全方面的内容；提供必要的设计数据进行评估，随后，符合项目相关的官方监管、环境及项 目的规划要求；提供修正后项 S 的成本估计， 使项目得到批准。 方法 一旦作出项目管理的选择，团队必须在项目经理管理下组合，这个项目经理最好将看到全部 后续阶段， 以便提供高度连续性。这是考虑这个重要职位的重要因素。 这一阶段开发重点： 确定并适合建筑规模布局；确定所有设备主要项；确定管道和仪器要求，用管道和仪表流程图来表示。 布局开发 从概念设计开始，物料、人员与产品流就已经商定并确定了理念。在此阶段中，每个要求都 将受到挑战并进行详细开发。一旦完成,除了小的流程可允许最后设备安装要求有微小变化， 在详细设计中就不应再变更。通常， 所作出的决定对设计确认和随后的验证过程都有影响。设计开发在这一阶段的选择对布局、布局的确认以及稍后的操作组实施的验证要求都有影 响。这些要求可以覆盖在 GMP 审核中，这个审核是设计确认的关键部分，并可用作为选择评估的一部分。 布局 在此阶段应只出现微小变更，并且这些应该是开发详细人员、物料、成分、产品的流动信息 的一部分。最后施工图是关键的，并且应当完成等问题。这些都是重要的文件，这些是证明 规范设计的重要文件， 并常常用于向官方进行情况说明， 例如， FDA、EMEA、英国 M H R A , 从而在施工前获得他们的意见。这不是一个必须的项目， 但在可能的情况下， 推荐这样做。设备大部分设备已经按照顺序安放，设备确认关键是必须从用户要求规格标准开始。这可以从最 初的工程师询价开始，这个阶段有个工厂验收测试（FAT)。这是在项目中或对后续的验证阶段的一个重要的步骤。工厂验收测试不仅仅是项目的物理检查，也是选择供应商的一个因素。通常情况下， 文件与提供的测试范围低于规定。需要推进策略发展来确定谁来准备、审阅、 批准和执行每个部件的工厂验收测试。一个实施规范的工厂验收测试可大大有助于现场安装 确认以及一些运行确认，如果在供应商的工厂，按照批准的方案，来进行这个测试，这肯定 将减少在现场的工作。 规划 安装和施工阶段的详细规划在这一阶段开始，大部分的验证实施开始于施工阶段的中期和末 期。验证规划需要在主要项目计划的同时进行开发， 以确保满足关键目标和关键点的要求， 并识别执行阶段所需的资源。其中，不少人在安装确认中发挥作用，方法应包括在设备供应 商开发的总体规划中，并遵循这个规划。此外，有必要识别验证服务要求范围，特别是文件、图纸、测试方法以及证书。 在许多情况下，这将需要在安装确认中提供关键文件（例如，将要求无菌洁净室的管道系统 安装商有书面的安装与测试方法， 以确认安装的关键部分） 。 同样，需要墙壁、地板和天花板的专门承建商提供测试程序以及证书来确认完工符合规格标准与需要。这一级别要求的详细信息需要考虑每个方面，并且必须测定其对确认的恰当性以及相关性。 验证四：确认 现场运行确认： 一般该阶段有两个关键目标：1.确保系统或子系统按照预定工作与执行；2 .确保操作人员 获得有关培训和经验。 在这一阶段执行巳经制备的方案和程序。这种执行将联合使用，由工程师、操作人员及质量 控制人员共同进行。使用经过批准的方案对系统进行测试，这将作为培训的一种手段。有一 个完全文件化的系统与程序至关重要。应当完成调试，系统应当具备全部功能。关键的仪器 应当经过校准和控制回路能按预期执行。操作确认将确保这些进行过程确认的操作人员是在 后续的应用中具有资格的人员。没有这个过程，则未受过培训的人员进行后续的过程确认是 否有效将遭到质疑。 设施确认计划: 工艺验证为建立文件证据来提供了特定的工艺能持续生产符合预定的规格标准与质量属性 产品的保证高度这些定义都强调，必须证明系统做其预期要做的。为了能够执行这点，有一 个计划至关重要。对于单个系统， 达到这个要求是通过一个方案， 简单来说是一项计划，按照这个方案执行。对于一个完整的设施预计其运行，我们需要一项计划，包括验证与确认的 所有方面，通常其称为验证总计划。它将涵盖设施与设备、自动化、清洁、工艺与实验室和 分析系统。这些往往会有他们自己的子计划，就我们的设施而言，我们将其称为设施与设备 确认， 或设施与设备确认（F EQ )计划。 内容 典型的设施与设备确认内容： 简介、方法、确认、设计确认、安装确认、运行确认、性能确 认、人员与职责、日程、预防性维护、变更控制、程序、文件、附录。 简介 介绍确认过程、设施与设备、以及在事前准备的目的，潜在观众的意识是非常重要的，因为 这个计划可用于各种目的（例如，作为公司文件，或检验和监管机构对确认的介绍） 。后者是可能更典型的潜在观众。它应包括设施、其建筑与设备以及目的的说明。应当设置确认的目的与范围。在本节中， 应当涉及其他现场有关的策略与计划， 及与此相关的特定计划。这些可能包括工厂或公司策略声明， 例如， GMP、质量保证等。 方法 验证标准将通常包括以下三个要素： 监管法规以及指南文件；国家标准（或等同标准） ；企 业标准；监管与指南文件将包括；欧盟药品生产质量管理规范指南第四卷；无菌过程药物生 产指南；曰本药品生产质量管理规范法规；药品检查公约的药品生产质量管理规范 确认 确认阶段包括，例如，设计、安装、运行和性能。本节的目的，为确认与其范围的元素定义 如下：设计确认定义“ 提供文件证实所有设计、采购和安装关键方面都按照已经批准的意图， 并且已经恰当考虑了所有制造商建议”。 安装确认被定义为“ 提供文件证实所有设计、采购和安装关键方面都按照已经批准的意图， 并且已经恰当考虑了所有制造商建议” 。 运行确认定义为“提供文件证明系统和子系统按照所有预期的运行范围运行” 。 性能确认定义为“ 提供文件证实系统性能与工作符合预定要求”。 设计确认 设计确认涵盖设施与设备设计与采购的所有方面。其目的在于包括所有可能在设计阶段，详 细的、与开发相关的所有活动，包括与设备采购以及在供应商工厂核对的相关活动。设备确 认是一个核实设计满足用户要求，特别侧重于那些与药品生产质量管理规范以及产品质量相 关的要求。设计确认的范围可能取决于合同安排。设计可能分包给供应商或承包商，应当在计划中规定如何涵盖这些内容。设计确认不是监管要求，而是在确认过程中的一个给力的活 动。设计确认不是一个具体的步骤，按照现行监管对设施与设备进行适当设计和适当目的的要求， 它仍是在确认过程中对设计方面证明的基本要求。 安装确认 设施与设备确认的安装确认要素应当明确规定这些方面以及将要进行确认的设备系统的项 目。这个目录取决于设施的性质而有所不同。无菌灌装单元可能包括以下方面。在识别下一 阶段将确认的系统后， 要开发制订一项确认计划。这是一个方案。这个方案将包含以下 内容：明确规定目的、执行计划、谁将汇总实施、如何实施、需要哪些程序、验收标准、规 定记录结果的方法、最后验收审核、确认证书方式。 运行确认 运行确认是仿照安装确认的模式建立的。在运行确认中的关键方法是识别以及规定哪些系统 需要进行确认。设施应当划分成有明确规定边界的系统。这应当涵盖设施整体，通常应当与 已经开发的安装确认相一致。所识别的系统类型将取决于设施的性质，但对于一个次要的灭 菌设施如典型示例目录如下所示：设施、100 级、10,000 级、100,000 级空调系统、注射用 水、工艺气体：空气、氮气、二氧化碳、丙烷、在线灭菌系统、在线清洗系统、西林瓶清洗 机、西林瓶隧道灭菌机、西林瓶灌装与加塞机、冷冻干燥机、西林瓶轧盖机、西林瓶检查、 西林瓶内包装、高压蒸汽灭菌器、干热灭菌器、塞清洗机一高压蒸汽灭菌器、溶液制备系统。一旦规定了所有的系统，然后可以编写每个特定方案。这些都与安装确认的描述有相似的格 式。安装确认与运行确认的资料经常出现在识别这些将要确认的矩阵中。运行测试该系统在其正常的整个运行范围内。 性能确认 这一般适用于那些需要在一段时间内扩展测试的系统，诸如水系统、加热系统； 以及通风系统， 例如洁净室的通风系统；以及清洁室的实际性能在全部运行时间内符合规定的运行标准。一些组 织可能将这类测试包含在运行确认中。 工艺验证 工艺确认是制造工艺与程序批准后所进行的确认阶段。无论内部还是外部，它通常不会涉及 工程组织方面。它是生产和质量控制部门的首要责任。对这点进行详细讨论不是这一章的意图， 但已经建议提出的安装确认、运行确认与性能确认的方法对于 T 艺验证是有效的。识 别工艺与工艺系统后，可以编写方案并实施这个方案。通常绘制一个矩阵来识别所有的系统以及是否需要验证， 并在何种程度上验证。 人员 在任何的验证中， 人是成功的关键。美国联邦法规第 21 部分[ 见第 211. 21 ( 2 ) 节]说 明“从事并负责监督制造、加工、包装或存储药品的每一个人， 都必须经过教育、培训、并 具有经验， 或它们的组合， 能够使这些人员能履行分派给其的职能” 。这合理地暗含了在 作为药品生产质量管理规范以及质量保证过程的一个部分的工艺验证， 必须满足此要求。因 此，如果使用不具备资质与培训的人员来实施这个过程，那么，验证可能被视为无效。设施 与设备确认应制定对人员要求的原则。在验证过程的每个阶段，这是必须关注的方面。在整 个程设计、施工与调试过程中，都会存在人员变更的情况。确保具有适当资质、培训以及相 关经验的人员的任务可能落在不同组织身上（例如，制药公司的工程承包商） 。可以通过书 面的简历或履历来证明经验。详细程度将随项 0 的阶段而不同。当需要培训来增加经验与 资质时，可以提供内部或外部培训。课程应当由专家或设备供应商来提供。最理想的情况可 能是这些方面相结合。培训记录是必不可少的， 并且是 GMP 所必需的（ 1，2)。 日程 工作计划是必不可少的，并且应当在早期阶段进行编写。它列出验证过程的关键点，并将它 们合并到整体项目日程中。通常会用条型图的方式与网络关键路径，并需要以整个项目相同 的深度加以规划。计划的重要性随着复杂性的增加变得明显。一个好的计划将包含所有必要 的功能，以确定适当的、执行各项活动的时间，并向外界证明该项目是受控的。这样，在适 当的时间内分配资源，从而完成活动。典型的例子就是完成满足要求的工艺规格标准，供应 商后续交付文件，进一步推动设计和方案的筹备工作。它可以确保该项目感兴趣的各方都知 道的不只是工程的目标，也包括验证的目标，并协助各界人士参与其中，从执行人员到最高级管理层。它还可以显示最重要的最终检查日期。 预防性维护 这个要素通常被认为是现场的维护与运行部门的责任， 工程设计团队经常给予最低优先级。对于保持设施处于验证状态应有明确的要求。预防性维修计划是实现这一目标计划工作日程 的一个重要组成部分。验证总计划必须识别此程序要求， 因此， 给设计师标志其重要性。在 这一领域中，供应商的作用是非常重要的。操作和维护手册应当视为规范程序的一个关键部 分。这项活动，应在设计阶段实施，并且所需的文件包括在申报表中。执行预防性维修程序 可以与预调试与调试阶段相关，来证明一旦确认，一个设备一直保持在适当方式状态下并符 合供应商的说明。 变更控制 常问的问题是“ 什么时候完成确认/ 验证?” 。这个过程永远不会完成；对于设施、其服 务、设备以及工艺，这是持续进行的，必须始终处于一个验证状态来符合监管要求。变更控 制应用不仅持续在制造过程中，而且在整个项目过程中。变更控制应当关注设施以及其设计 的所有方面，从施工到操作，并且应当关注设施与设备确认。这章的设施与设备确认应当基于一套变更控制程序的要求， 涵盖： 1 .本项目的设计、施工与调试； 2 .在工艺、设备与工程方面不可避免地发生持续变更； 3 .识别如何确定什么需要 QA 批准， 什么只需要工程部门批准。 这个章节与先前章节之间的联系非常强。预防性维修计划和变更控制是密切相关的。 程序 程序是所有验证系统的重要组成部分。这些程序涵盖从项目设计到调试阶段所用的工程标 准，以及设施的标准操作程序。通常情况下，设施与设备确认将识别书面程序承诺，并识别一个格式、制备的批准程序， 以及这些程序的授权程序。 文件 设施与设备确认的文件章节通常用于识别将生成的文件。当计划产生时，随着项目阶段的不 同，细节会有所不同。初步的计划可能仅仅识别即将产生文件的广泛领域；例如：工程图纸、 设备供应商图纸和文件、工厂验收文件（工厂确认） 、安装确认文件、运行确认文件、性能确认文件 附录 大部分执行结果将被写人书面文件。附录章节通常用于更详细的总计划中，来保存用于实施阶段的文件类型与格式例子。 改造、扩建项目 简介 这种性质的项目通常采取升级现有设施的形式， 并可能包括以下内容： 1 .环境升级到精细化工、医药、和微生物的设施； 2 .扩建现有制药业务与设施； 3 .精细化工和制药企业的基础设施工作， 如废物管理和公共设施； 4 .拆除与减少工厂和建筑物； 5 .工厂与建筑物的保养与维修； 6 .设施更换、改装与重建； 7• 安全与药品生产质量管理规范升级； 8 .厂房、设备、建筑物或设施退役。 重要的是，在早期阶段中明确规定升级的目的与范围，并理解该项目从哪里来，以及主要的 驱动力是什么。通常情况下，驾御项目的主要因素需要提供现代设施，以满足最新的药品生 产质量管理规范标准、能力升级、改进工作方法和技术，或为新产品改组生产线。认识与了 解这些驱动力能帮助并开发验证计划。 总结 验证是药品生产质量管理规范的重要组成部分（8 )， 作为关键因素， 其必须纳人药品的制 药设施设计与建造中。应当在最早阶段开始对其进行考虑（即概念研究） ，并考虑该项目的 主要特征。验证或确认要求的程度将随项目阶段而不同。其实施的责任应明确规定并分配给 适当的工程、生产和质量保证各专业。最好是通过明确范围来实施验证，并将其整合到项目 计划和日程表中。这项工作最好通过 FEQ 来实施， FEQ 可以是验证总计划中的一个子计划。这可以成为动态文件，并识别项目每个阶段的确认/ 验证要求。这项计划然后可以成为向监管与检查机构证明结构化和有组织的方法的载体。 验证五：设施与环境 在无菌产品的生产过程中，环境控制系统是防止微生物污染的核心。当产品是由全过程无菌 生产而没有后续的步骤，如终端灭菌时，提供更高程度的无菌保证，维持产品在生产过程中 的无菌性就特别重要。业界认识到无菌产品或无菌过程或组分的潜在微生物交叉污染风险可 能与操作相关。当无菌产品或组份直接暴露在环境时，污染风险增加。风险最高的交叉污染 是指那些在所谓“无菌工艺”中，操作人员能够靠近或干预无菌产品或组分的处理步骤 3 包 括无菌产品配制与包装设施的环境控制系统， 其设计的前提是清楚了解以上所述的原则。因 此，应慎重选择方法与系统的控制部件，在某些情况下，这样做能够消除微生物交叉污染的 风险。环境控制系统验证程序的目的是提供这样的保证，即环境控制系统所有的部件以持续 而可重现的方式符合经批准的环境标准。用一句话来说—应当证明其系统的稳健性。环境控 制系统有各种部件；本章的目的是描述关键部件验证程序的基本概念：洁净室及空调净化系 统以及相关系统，例如，单向空气流设备（先前的层流） 。其他部件的验证方法将在其他章 节进行描述。 洁净室及空调净化系统验证方法 制药设施的验证程序是开始进行产品生产和设施设计的一部分。这个逻辑顺序是目前在业界 使用并且由世界各国监管部门所要求或推荐的“质量源于设计的一个部分。这个概念是包括 药品的安全性、有效性和纯度所有的要素的总和。验证通常在系统制造已完成，准备进行正 式使用前。验证的范围是证明并记录系统以一致的并且可重复的方式符合已经批准的系统研 发时制定的“用户”与“ 性能” 标准。由系统所有人研发并记录的“用户与性能标准” 成为构建验证程序的基础。这些要求被翻译成系统概念设计、部件详细说明以及施工与测试系 统所有的方法。这些文件通常描述生产特定质量的产品时的关键环境参数，并且显示其操作 的可接受范围。可接受标准是在各种安装确认（IQ )、运行确认（0Q) 以及性能确认（P Q ) 方案中体现。这些文件应当提供适当并适用的参考标准，作为验证测试活动的一部分。验证 是一个正式的过程，也包括监管过程，因此，构建及遵守一个具体的行动计划，以避免差异 及潜在的监管问题。需要使用验证总计划（V M P )来实施并简化验证程序。此文件应当包 括：描述验证项目的构成，规定所有参与方的责任和权力，规定文件结构与审批程序，规定 验证项目各个阶段实施的基础，规定当不符合项出现时所采取的措施，批准施工或性能标准 的偏差， 以及在程序最后， 规定终止和批准方法等。 关键的公用设施，如空调净化系统和洁净室，验证项目应当在系统正式运行时开始。如果在 设施与关键公共设施的施工期间实施“良好工程质量管理规范” ，就可能避免代价高昂的 延迟以及纠正不符合项或偏差需要的繁琐的文件。可以适当应用调试原则。在国际制药工程 协会发布的文件中可以找到制药行业系统调试实施指南。强烈建议对于所有关键公用设施验 证参考这个指南。应当指出的是验证活动并不是对一个关键系统操作进行纠正或微调，而是 证明所有上述的步骤已经按计划完成。在综合验证中证明所有总体设计、施工、调试和启动 已经作为明确规定的“质量计划” 来实施。为了便于理解一些建议， 本章从监管指南以及 标准中提供一些参考，涉及空调净化系统和洁净室的设计与测试。为了便于正确理解，读者 应当从源头获得这些文件。研究和仔细的分析对于成功实施验证项目是重要的。应当指出的 是最终成功实施验证项目取决于所选择的设施、硬件以及软件。验证需要查证、测试，以及 挑战所有关键系统部件的安装、运行和性能。这个程序由具有资质的人员用批准的技术和足 够确认的设备（如果需要） 来进行。这个程序应当由质量部门、生产部门以及管理部门进行 编制、审核并枇准使用相关文件和方案。需要有一个系统的并且文件化的方案来证明已安装 的部件和系统持续符合系统的性能要求。 在验证程序中实施风险评估的实践与技术 验证应当具有附加价值，而不单只是产生用途有限并在某些情况下有价值的文件。正如所示， 用户与功能需求需要遵循工程规范，而工程规范是验证的基础。在某些情况下，查证、测试 以及挑战的范围由目前的指南或标准所规定，但在某些情况下没有明确规定在那里以及在什 么程度上进行这样的实践。验证组织‘实施验证时，需要参考技术和科学方法。现在使用“风 险评估” 技术是关键公用设备验证方法的一部分。这些原则已用于医疗器械、计算机化系 统等的验证。可以利用故障模式影响分析（FME A )以及危害分析关键控制点（HACCP) 等方 法学进行 描述。 风险评估原则包括下面的基本原则： • 什么可能出现错误？ • 事件对系统或工艺的严重性有多大？ • 事件发生的可能性有多大？ • 事件的可检测性或可预见性有多大？ 风险检测与管理模型的复杂程度是不同的。对于空调净化系统和清洁室的验证，用户可以使 用简化的模型。首先应衡量风险优先级。为此， 给出每个方面的影响数值： • 严重性（C ) :重大（4 ) 到不严重（1) • 可能性（P ) :很可能（4 ) 不可能（1) • 可预见性(Pph.不可预见（4 ) 可预见（1) 风险水平( R L )由上述的数值乘积获得： RL = G x P x Pp 在空调净化系统故障的情况下， 系统所有的部件各自对实现系统的特定性能都有影响- 让 SfT：假设一个空气处理机组的情况。其由鼓风机、预过滤器、加热盘管、冷却盘管、传动 器（传动 f h 电 C 自动化阻尼器等部件构成。 使用这种技术，很容易确定在每种情况下什么活动必须作为方案的一部分（在这种情况下的 安装确认） 。使用这种技术能够更好地了解查证、测试以及挑战应当遵循的原理。 确定环境要求 虽然重要， 但微生物污染并不是影响产品含量、安全性、纯度与有效性的唯一的环境参数。环境参数，诸如，气载非活性污染（颗粒物） 浓度、化学与气体物质，以及一些不频繁出现 的因素， 例如振动、辐射、照明度以及类似的， 都可能对产品的整体质量有影响。因此，对 于在一个制药设施所制造的每个产品或同类产品，需要规定环境参数，环境参数应考虑这些 工艺的每个不同阶段。这些即被称为“用户与功能要求” 。正如已经指出的那样，它们构 成了设施和系统的工程概念设计和详细设计的基础。 一旦完成设计阶段，这些要求最终都体现在工程与设备的标准中。因为很重要，所以，设计 师、用户、施工人员，以及验证人员必须要明确识别工艺和最终用户需求。应当设计验证程 序来证明安装的设施和系统符合设计、施工、运行以及性能要求。 这些工艺要求通常在产品注册或许可文件中规定，如新药申请（NDA)、简略新药申请（ANDA) 、 机构许可申请（E L A )等等， 这些要求构成了国家卫生当局和监管部门符合性检查的法律 框架。 环境分级 环境可以以不同的方式在每个生产步骤影响药品的质量。当然，最重要的是无菌产品或组分 （西林瓶、安瓿、瓶塞等） 直接暴露环境。这是真正的全过程无菌工艺操作。为了将每个工 艺阶段与环境要求联系起来， 我们应对重要的环境进行分级。分级遵循一套不同的标准，这 些标准与房间气载洁净度级别、使用的环境、密封或隔离级别等等相关（表 4 - 1 ) 。用 于分级的参数包括每个单位容积的空气中个特定大小的粒子、微生物水平以及微生物类型 （生物危害） 。行业内或不同国家对此的命名不同。这些分级作为美国食品和药品监督管理 局（FDA) 、欧洲药品评价局（EM E A )以及其他政府机构（例如， 美国国立卫生研究院） 、 专业协会（如美国注射剂协会(PDA)、美国环境科学研究所（ IE S ) )以及世界标准化组织 （IS O )所制定的标准或指南的一部分。此外， 很多公司有在其内部使用的标准与指南。 美国食品和药品监督管理局（FDA) 2004 年 9 月发布的无菌药品生产行业指南之无菌工艺指南 关键环境 重要区域是指无菌药品、容器以及密封件暴露的环境条件，这个条件必须设计成能够维持产 品无菌状态。在这样区域进行的操作， 包括无菌物料前期人工操作， （例如， 无菌连接、无 菌成分添加） 到灌装以及封口操作。 辅助区域 辅助洁净区域可以有不同的分级与功能。许多辅助区域的功能为非无菌组分、配制产品、中 间控制物料、设备以及容器/ 封口的准备、保存或转移区域。当在成品中的粒子污染以及后 续灭菌的物品与组分微生物含量（生物负荷） 处于最小水平时， 这个环境就是完好设计的。在辅助清洁区域操作的性质决定了这些区域的分级。美国食品与药品监督管理局（FDA) 建 议直接与无菌工艺生产线相比邻的区域至少满足在动态条件下 10,000 级别（ IS 0 7 )标准。制造商也可以将这一区域分级为 1,000 级别（IS 0 6 )或将整个无菌灌装室维持在 100 级别（IS05)。分级为〖00,000 级别（K08) 空气洁净度级别适合于非重要活动（例如， 清洁设备）
验证六：无菌隔离器 隔离器： 以下是对于使用以及这些系统适用性的简要介绍，环境控制系统的主要目标之一是 通过防止可能会改变产品纯度、含量与安全性的污染来保证工艺的完整性和质量。使用内置或附加灭菌系统的隔离技术能够提供高度的无菌保证水平，因为其消 除了微生物污。染的主要来源之一：人。为达到此目的， 这些单元设计应当取得实际效果。考虑所有这些要素内部的相互作用，需要在设计阶段审慎研究。对于使用无菌工艺的大容量 产品尤其如此。机械设备的整合，监控设备，产品与容器的传递装置、灭菌装置，清洁装置 以及人员， 都需要仔细考虑。 一般情况下， 这些单元是预先焊接、自我密闭的仓室或手套箱， 对其能够进行原位灭菌，以 防止无菌产品直接暴露到人员与周围环境中。为了能提供适当隔离，这些装置配备微生物过 滤器（高效过滤器或更高） 来保持仓室的压力以及完整性。输送装置设计用来避免在无菌工艺需要的部件进人或传出时周围环境直接地接触仓室。所使用的建筑材料应当与清洁和灭菌程序兼容。周围环境不应直接影响隔离器保持内部环境 条件的效率。制造后以及在操作的连续监测中，仓室的完整性必须核实。这些系统通常已经 安装有接收在线灭菌(S IP )或在线清洁（C IP )所需要的无菌气体或液体， 以及内部部件 进人的装置。 隔离器原位灭菌的验证与确认的注意事项： 所使用的灭菌系统作为屏障或隔离器的一部分要用特定的验证程序来证明其能够有适当的 安装、运行与性能。虽然安装与运行的验证程序类似于空调净化系统，但性能确认需要使用 适当的微生物进行挑战试验。为此目的， 生物指示剂在内部受控环境中应有足够的数量，来 证明所有关键单元内部灭菌的有效性(致死性） 及灭菌剂的穿透性， 特别是那些被认为难以 达到的部位。 隔离器完整性确认： 有各种方法来测试与证实手套箱或隔离器的部件完整性。验证程序应当考虑挑战试验来证明 所保护的产品与周围环境“直接隔离”， 以及达到隔离器工艺活动与周围环境（生物危害工 艺） “ 反向隔离” 。使用化学试剂， 以仓室压力作为标准来测试完整性。 隔离器的在线清洁系统确认： 该验证程序应当考虑具体的挑战，以证明在线清洁系统在清洁周期实施后满足预先规定的清 洁度水平能力。在这里适用典型的“清洁验证方法” 。 生物危害污染控制： 随着生物技术工艺出现，需要考虑工艺区域的隔离的重要性了。一些考虑在这些设施的设计 以及运行中充分考虑安全性以及无菌工艺要求。在某些情况下，这些因素的相关性可能因为 工艺不同而不同，但他们通常密切相关（例如，涉及病毒灭活工艺，要求与上游的病毒灭活 前的完全无病毒的物料完全隔离） 。 在这种情况下， 最终产品的质量及安全性与生物密切相关。因此， 生物工艺设施的设计、建设与运行必须经过验证来证明同时符合现行药品生产质量管理规范（cGMP)与安全性。
验证七：验证文件控制. 文件是任何验证项目的核心。对于已经组织的程序，验证相关的所有文件应当按照已经明确 规定的程序来编制、审核与批准。所有的文件应当用一个在验证项目开始前就已经规定并经 过批准的格式进行发放。越是统一的格式就越是便于文件的审核、修改以及批准。 验证方案： 方案是验证的主要文件。其规定了证实、测试和挑战活动的范围， 以及适当的可接受标准、 测试方法以及数据记录方法。 验证方案中规定了实施和记录验证项目所有阶段的方式和方法， 包括但不限于以下几个阶段： 1 .调试是一个应周密计划， 有文件证明的， 管理到位的工作， 它类似于用户最终对厂房和 设备的启动和试车，结果能够满足既定的设计要求和利益相关者期望的安全与功能环境。（国 际制药工程协会关于医药行业新建和改扩建厂房的指南， 第 5 卷“ 调试和确认” 2011 年 3 月） 。 2 .设计确认方案在国际标准化组织系列文件中， 如 ISO 9000，是验证项目的正式部分。其包括应证实设计与工程中所要求的工艺性能需求已经得到实现。这个文件通常应当提供相关 方法，此方法可以证实工艺与性能需求已纳人所有工程设计中了，这个工程设计包括系统硬件和软件的性能标准部分。 3 .安装确认（IQ)方案。本文件的目的是证实系统已经正确安装， 符合设计及工程标准。 4 .运行确认（0 Q )方案。本文件提供已安装完毕的系统部件的测试基础， 以证明符合已经 批准的运行标准。 5 .性能确认（P Q )方案。本文件目的是测试整个系统的操作性能， 这个系统是完整工艺的 一部分。 根据即将验证的系统或设备组件的大小和复杂性，需要决定是否将调试方案合并到安装确认 （I Q ) -运行确认（0 Q )方案中。方案合并的形式可以加快小项目方案的实施。这种形式对 于一些查证也非常有用，例如计算机与控制，就不包括在安装确认（IQ)或运行确认（0 Q ) 中。在任何情况下，如果合并方案，应当注意根据要求的次序执行方案。这在一些领域尤其 如此，包括影响人员安全和/ 或设备保护，或直接影响验证测试的领域，如校准。安全方面 的考虑验证项目的设计师应当认真研究即将进行测试的系统，并采取适当的预防措施以确保 人员安全。应当在使用前对所有的危险或化学试剂的材料安全数据信息进行调查。方案在执 行过程中应当始终允许执行危险任务的人员获得帮助。建议在方案的一个章节专门用来为技 术人员提供安全方面的考虑和技术咨询。 验证项目的协调与执行程序： 实施验证项目应当根据经过预先批准的程序，确保正确规定所有的顺序（例如，实施安装确 认（IQ)应当在运行确认（0 Q )前， 运行确认（0 Q )应当在性能确认（P Q )阶段前实施，除 非明确规定并经过批准） 。 在理想情况下，在开始之前系统与设备应当安装好、启动，并经过调试。此外，在验证开始 之前，应当制定和执行一个正式的变更控制程序。至少，应当在系统或其一部分已经完全安装并预期没有变更后。 安装确认（IQ)才能开始。同样，应当在系统启动程序完成后并预计在其运行中没有任何变更， 运行确认(0 Q)活动才能开始。最后， 直到所有系统与程序得到充分实施， 并且操作人员得到足够的培训后， 性能确认（P Q)活动才能开始。 应当有偏差处理和修订的程序，这个程序应当体现在已批准的方案或行动中，从而提供适当的可追溯性。 应当规定验证文件的开发与维护系统作为验证活动一个部分， 通常作为验证总计划（VMP) 的一部分。目的是保证验证活动中获得文件和数据的完整性。 验证数据审核和最后总结编制： 应当建立一种程序来规范最后审核、解释，以及批准收集到的文件。同样，批准最后总结的 编写方法也应当被视为方案的一部分。虽然不是强制性的， 但这种方法有助于验证过程。 正确的验证项目组织与机构是符合现行药品生产质量管理规范中关于验证项 B 强制要求的基本保证。 环境控制系统验证次序： 所有的环境控制系统的部件都应当经过验证。由于其相互作用，应当遵循系统验证的逻辑顺 序。下面的次序是一些验证活动的例子。请注意，在环境控制系统（EC S )的最后性能确认 （PQ〉前，可以用平行的方式执行一些活动。这些活动包括： 1. 建筑部件 2. 清洁和消毒剂确认 3. 人员操作技术的验证 4 .空调净化系统验证， 及控制与监测系统验证 后面的章节将提供在验证环境控制系统需要范围与结构。
验证八：建筑系统验证之 DQ、IQ 验证方案结构遵循与任何其他系统或公共设施同样路线。一般情况下， 它可概述如下：设计确认（D Q )方案： 范围： 指出文件的范围是证明已经批准的工艺性能需求已经纳入到设计规范、建筑部件的选择中了。 目标： 本节提供证实所选的部件设计标准与其预期的运行以及性能标准一致。这包括需要证 实施工与工艺技术标准符合用户最初指定的要求，对在验证总计划中的用户需求或功能标准 的所有变更已经审核、证明， 并获得批准。 权力与责任： 对于验证过程的其他部分，重要的是在方案中描述实施任务的人员的权力和责任。 本方案中的任务通常包含： 证实与记录方案的实施过程；方案的执行与数据的收集；审核以 及对数据准确性、完整性及与现行药品生产质量管理规范（cGMP)符合性的判断；批准原始 方案的格式；批准最后总结以及系统确认的声明。 虽然实施方案与收集数据的组织会因为公司的不同而有所不同， 但在此阶段中， 更多的是， 方案应由有渊博的建筑部件设计、施工和检测知识的人员实施，并且整个过程应在受控的环 境下进行。系统描述， 这通常是方案的第一章节， 其应当包括： 环境分级；描述或参考在这个环境下生产的产品的标准；工艺所需特定条件的房间设计标准；建筑部件与材料选择的设计与指南；参考可能应用的建筑法规（地方、州和联邦） ；系统或 部件的测试和确认要求， 包括在现场或在制造商处；进行关键系统或装置的建造、安装、测 试与验证的人员的资质要求。 安装确认（ I Q ) 方案： 范围： 本方案的范围指的是要证实所有的建筑部件已经安装完毕： 设计和工程文件中规定的；所需的公共设施（电力、压缩空气系统， 或其他可能用到的） ；安装在指定的位置；特定的相同材料进行施工；安装使用规定的工艺。 其还要证实有正确反映系统部件的竣工图、操作手册、目录， 材料， 以及相关文件。 目标： 目标部分应指出验证的建筑部件是什么。通常情况下，这包括那些在设计部分中已经 描述的， 或是在批准的变更后添加的部分。 权力和责任。在验证过程中， 重要的是相关人员负责以下 T 作： 证实与记录方案的实施； 方案的实施与数据的收集； 审核以及对数据准确性、完整性及与现行药品生产质量管理规范 （cGMP)符合性的判断； 批准原始方案的格式； 批准最后的总结以及系统确认的声明。 制造商部件的证实： 目的在于提供已经安装的部件准确目录，并且与已经批准的标准相比较。 这些应当反映出设备或部件的设计特点，以及最重要的运行特征。提供下列文件作为全部文件的一个部分： 采购订单；部件标准的目录：制造商；型号；序列号；电气要求。其他标准 或认为恰当的形式；证实设备已按照批准的图纸进行了安装；施工工艺的查证。 这一章节的范围是提供证据证明建筑部件已经按照设计和制造商的标准进行了安装。通常， 本节提供一份清单以证实完工时的各项要求符合受控环境标准'查证标准操作规程（SOP)： 目的是证实建筑部件维护与清洁标准操作规程（SOP)的草案与终稿是存在的。 每个标准操作规程（SOP)必须是现行版的并经过批准的，符合所有者建立的文件控制系统的 要求。 如果使用草稿， 则应当注明有效期、失效期， 并经适当授权的人员批准。 查证公共设施的连接： 所有公共设施与辅助建筑部件的连接，如电照明器具、自动门、电气 连锁装置、摄像机等， 已经按照开列的标准与图纸进行了正确的安装。 变更或更换部件： 这个章节的目的是提供一个保持系统运行符合其标准的关键变更与替换部 件的目录。 查证维修程序： 目的是证实存在安全可靠的运行维护程序。 润滑剂： 使用不经过批准的润滑剂可能会导致潜在环境的风险。因此，明确规定必须提供润 滑剂的类型、品牌以及这些产品应用的地方。 查证关键系统变更要求程序： 一旦完成这一阶段的验证程序，为了保持系统处于经过验证的状态，应对变更进行审查和批 准。这个目的是证实已经验证的系统可以作为日常关键系统变更要求程序的一部分了。这个 程序规范了经过验证的关键系统或部件的变更，并且确保彻底审核变更及其对系统验证状态 及药品法规要求的符合性。 竣工图纸清单与查证： “竣工”图纸应由实施检查的人员对所有系统部件进行检查， 然后签署名字与日期。 在安装确认（IQ )章节中， 必须提供所有实际竣工图纸作为参考。这是因为有时与原设计图纸有数量与质量的差异， 所以必须提供最后的竣工图纸来证明系统是如何建的。
验证九：建筑系统验证之 OQ、PQ 运行 O Q 方案： 目的： 证实特定的建筑部件按照特定关键系统的验收标准进行运行。 范围： 所有的系统部件需要确认符合最终设计和标准、授权的变更设计和标准，这样才能证 明其能够满足运行的要求。一般情况下， 运行确认（0 Q )的范围是测试系统的单个部件， 诸如灯具、自动开门器、连锁装置等。 运行系统的描述： 简单描述建筑部件的运行通常包含在本方案的章节中。如果在标准文件中 提供了详细的说明， 那么没有必要在此提供大量的详细信息。 查证标准操作程序（SOP)：在实施安装确认（ I Q )中， 应当对标准操作规程（S O P )进行 查证。如果在开始安装确认（0 Q )测试之前， 没有全部的文件， 那么至少应当起草建筑部 件系统所有的标准操作规程(SOP)。这是为了保证所实施的系统运行是经过批准的， 是以系 统的方式进行的。如果没有这种经过批准的系统方式， 那么运行确认（0 Q )是无效， 因为 其不能重现系统的工作条件。对于每个实施的运行， 标准操作规程（SO P )必须是现行的并 经过批准的版本。在方案中， 应当证明存在标准操作规程（SOP)。 运行确认（0 Q )测试：有一系列设计来证实建筑部件系统的正常运行。其范围与限度由该 系统所提供的服务决定。 下面是给出的在方案中应当遵循的例子： 照度测试： 1 .测试目的：证明在受控环境中的照度符合设计标准。 2 .可接受标准：按照设计标准设置。 3. 测试程序 a .测试程序测试的是控制系统功能。在这个章节中应当同时描述测试的条件以及区域，以确保照明条件符合正常操作条件。 b .现场测量使用已经批准的符合北美照明学会（IESNA)( 6 ) 照明手册的光电照度计。 c .在开始测试之前，荧光灯必须至少运行 100 小时。在灯已经运行至少两个小时后读取测量值。测量工作面的照度级。 4. 报告要求 a .在图纸上标记测定位置。 b .计算照度级作为测量装置的功能__________。 c .收集分析测试数据并且根据可接受标准编写测试结果是否可接受的结论。 对于建筑部件的另一个运行确认（0 Q )测试是房间完整性测试， 包括以下： 房间完整性测试： 范围： 确定是否存在来自周围环境通过接头、管道、公共设施渗透或其他来源的未过滤空气 侵人清洁工作区域。 可接受标准： 应不存在从非关键环境到关键环境的泄漏。. 方法与程序： 设备；气溶胶发生器；取样率 28.3L/min (l.O ftVm in 以及粒子大小分辨力 0 .5m m )的粒子计数器。 4 .方法： a .测量和评价外部环境的粒子浓度来评估相邻房间的渗漏情况。这个粒子浓度应当至少为 3.5 x106/m 3。 b.在距离水平或垂直接缝或密封处（5 ~ 1 0 )cm [(2 ~ 4 )in .] 以 3 m/niin ( lOft/min)的速度进 行扫描。 5 .报告：报告读数大于 1(T3 的环境外部测量浓度。 性能 PQ 确认： 对于建筑部件， 不需特别的性能确认（P Q )方案， 可以将其作为空调净化系统方案的一部分来执行。 清洁与消毒剂验证： 清洁验证程序将作为空调净化系统性能确认（P Q )的一部分进行验证。在此之前， 所使用 的清洁与消毒剂应当经过确认，证明在受控环境特定表面上的浓度是有效的。其致死率用几 种已知的细菌芽孢进行证明。这种挑战用的微生物在美国药典（U S P )中巳经列出。测试方 法在美国注射剂协会（PDA) 与美国官方化学家协会的几个出版物中进行了规定。在这本书 中其他部分将对这些步骤进行解读。 人员操作验证： 人员资质认定是分几个阶段进行的。人员培训的评价应当按照 cGMP 的概念进行， 应在受 控环境中执行特定的操作。这一评估可通过直接提问、监督操作或其他方法来确定人员的理解程度。如果理解程度认为是可以接受的，再评价穿隔离衣的程序。穿衣程序通过使用接触 碟（RODAC) 的取样方法进行评估，来确定人员的熟练程度。如果所得到的结果在限度内， 则开始无菌操作评估。要求人员在受控环境中模拟操作。然后在人员离开这个洁净室的时候，使用相同的接触碟（RODAC) 取样进行测试。评估结论是如果该人员执行了特定的操作并且接触碟取样结果是可以接受的，那么就认为这个人具有资质。 人员资质评估活动应当在空调净化系统性能确认（P Q )测试之前进行。 空调净化系统的控制与监测系统验证我们会在以后的信息中逐步介绍。
验证十：空调系统验证 DQ、IQ 空调净化系统设计确认（D Q )方案范围。本文件是证明已经批准的性能要求已经纳人了空 调净化系统的设计标准和设备选型中。 目的： 这一章节需要证实所选择的部件设计标准与运行及性能标准相一致。即已经批准的运 行及性能参数符合原先批准的要求。应当由经过授权的人员来审核、证明并批准在设计阶段 发生的运行及性能标准的变更。 权力与责任： 验证过程中应规定人员的权力与责任。 履行方案要求所需的证实与记录要求包括以下内容： 1.方案实觀与敎据饱敗集； 2 .审核以及对数据准确性、完整性及与现行药品生产质量管理规范(cG M P )符合性的判断； 3 .批准原始方案的格式； 4 .批准最后的总结和系统确认的声明。 虽然数据收集过程可能因公司不同而不同，但在此阶段中，方案的实施应由具有空调净化系 统、工艺、以及环境控制系统知识的专业人员。 系统描述， 这通常是任何方案第一个章节， 应当包括以下内容： 1 .空调净化系统的环境分类。 2 .在这个环境中生产的产品的标准。 3 .房间设计标准应明确特定的工艺所需环境的条件（温度、湿度、工艺隔离， 等等） 。 4 .设备与材料设计和指南（例如，美国食品药品监督管理局（F D A )无菌工艺指南；美国环 境科学研究所（IE S )推荐的惯例（见附录 I ) ，或其他等） 。 5 .可能应用的法规参考（地方、州和联邦） ，如联邦法规， 第 2 1 章节（cG M P s ),联邦标 准 209E (美国环境科学研究所（IE S )发布， 美国药典论坛（洁净室和其他受控环境微生物 评价（microbiologicalevaluation of clean rooms and other controlled environments)) 。 6 .系统或其部件测试与确认要求。 7 .关键系统或装置的建造、测试， 以及验证人员的资质要求。 安装确认（I Q ) 方案方案范围。证实空调净化系统所有新部件已安装完毕： 1 .设计与工程规范中规定的。 2 .所需要的公共设施， 如电力、冷却水、纯蒸汽、工业蒸汽、压缩空气等。 3 .部件已经安装在指定的位置。 4 .所有关键测量仪器和仪表都经过可追溯的初级仪表的校准。 5 .能够获得操作手册和备件清单以确保系统适当且持续运行。 6 . 已经正确地反映在竣工图纸中。 权力与责任。在这一章节规定实施与批准方案人员的姓名、职位以及承担的责任。这样可以与已经批准的标准相比较。它应当反映设备或部件设计特点以及关键运行特征。 应当提供下列文件： 1. 主要部件采购订单 2 .此列表应当包括， 但不限于以下的空调净化系统部件： a ) 空气处理机组： 制造商； 型号；序列号；风扇的功率；电气要求；安装的辅助风扇；冷却盘管；冷凝水回收盘。 b) 空气处理设备的加热部分： 控制阀门的类型； 型号；序列号；蒸汽盘管 C )空气处理设备的加湿部分： 加湿器； 制造商；型号；纯蒸汽连接；控制阀门的类型；型号；序列号 d) 空气处理设备的过滤部分 预过滤器（通常 95 %美国暖通、空调及制冷产品协会（ASHRAE)高效滤桶过滤器） ；末端过滤器（通常为高效或高效空气（HEP A)过滤器） 。 e ) 空气处理设备的电动、气动、或电子控制装置类型；位置；范围与精度；制造商；识别号。 f ) 送风管网部件、管道、噪声衰减器、阻尼器等 根据最终批准的工程设计规范列出清单。注意在批准规范后的变更或修订。这些可被认为是与原设计的偏差， 提供清洁检验报告。 g) 证实实际的设备 如果有的话， 应提供阀门的标识号；安装与参考规格；正确反映在诸如建筑图纸中。 h) 过滤器和终端过滤器外壳 提供用来参考的规范，包括授权的变更通知； 证实特定终端过滤器已经按照参考规范进行安装；提供终端过滤器的位置和实际的序列号目录。冷却与热水分配系统；提供用来参考的规范， 包括授权的变更通知；证实设备巳经按照参考规范进行了安装。 j ) 控制 提供自动控制系统运行的详细描述； 证实控制设备能够按照批准的规范进行了安装；证实所 有控制布线与管道已经按照批准的图纸进行了安装；时时点对点进行核实，以确认现场控制 设备以及布线及管道的正确安装与标识。 校准证实： 本章节是一个关键仪器和控制面板的目录，及已经按照批准的程序进行的识别与校准的文件。 提供一个控制系统的已校准的仪器的目录， 以及校准记录副本文件。 标准操作规程（SOP)证实。本章节的目的是证实有所需的操作标准规程（SOP) ，形式可以 是草案或终稿。每个标准操作规程（SOP)必须是现行版本， 并且经过批准可以用在所涉及 的系统上。标准操作规程描述的是系统操作方法。 公共设施连接证实。支持可天际和信的公共设施连接需要进行证实，确保他们已经按照列出 的规范与图纸正确安装。下面列出了需要包括的内容： 1 . 电源供电证实：应当证实所有的电气连接和所有的系统部件的电源供应，以确定它们是符 合单元要求与系统规范的。 2 .蒸汽供道证实：蒸汽是用作加湿器的公共设施。不恰当地选择蒸汽传输部件和不适当地安 装可能是污染的潜在来源。一般情况下，应选择“ 纯蒸汽” 。其需要证实经过空气处理机、 加湿器、加热器以及其他设备的蒸汽符合蒸汽系统部件规范， 并进行了正确的安装。 配件变更与更换的证实。目的是提供关键配件更换以及维护系统运行所需要配件的变更目录。这个目录包括不限于， 鼓风机、空气过滤器、皮带以及监测设备和装置。 维护程序的证实。这个章节的目的是证实有系统潍护程序来保证正确、安全和可靠的操作。 润滑剂的证实。使用没用经过批准的润滑剂可能会导环境问题。因此，应有明确规定规范润 滑剂的类型、品牌和应用的位置。其须明确在哪些情况下润滑剂能接触空气流，那些情况不能。 关键系统变更申请程序的证实。一个系统保持已经验证过的状态的关键是在实施对其性能关 键的任何变更前进行审核以及批准。本章节的目的是保证一旦安装确认（ 1 Q )活动结束， 系统仍然适用于关键系统变更申请程序。 竣工图纸清单的证实。这是安装确认（IQ)活动中一个重要的部分，安装确认方案应包含经 过证实的部件记录。竣工图纸通过对所有系统部件进行检查，然后由实施检查的人员签署名字与日期。大多数情况下，竣工图纸与原来设计图纸存在差异，竣工图纸是最后证明系统是如何建造的。
验证十一：空调系统验证 OQ
各方面验证均是公司最关键的地方，涉及到别的部门。内容也比较多，本次消息分别归纳提供。先谈运行确认。 运行确认（0 Q )方案： 运行与性能确认（P Q )方案中的测试方法可以参考国际标准化组织（ 丨SO) 的标准ISO/FDIS 14644-3 洁净区与受控环境， 第三部分：测试方法（Cleanrooms andAssociated Controlled Environments Part 3 ：TestMethods) 目的： 运行确认（O Q )目的是证实空调净化系统特定的部件在其特定的范围内运行， 并且 满足系统设计时所设置的可接受标准。 范围： 应对最终设计及规格，或对设计及规格进行授权变更的空调净化系统的部件进行确认， 以证明其能够恰当操作。一般情况下， 运行确认（0 Q )范围是测试系统的单个部件， 如空 气处理机组、管道、鼓风机等。环境控制系统仅能够在动态条件下对环境性能如温度、湿度、 空气洁净度（尘埃粒子和微生物） ，进行评价。 空调净化系统运行描述。简要描述系统是如何运行的以及所要求的控制次序。这涉及方案的 实施，预期的运行方法与运行范围如泵的流量、警报器等，都应当具体规定。工程规范中应 提供更详细的信息。如果规范文件提供详细的参考，那么没有必要在运行确认方案中提供极其详细的信息。 仪器校准的证实。在开始运行确认（0 Q )测试之前， 需要证实已经安装了特定仪器并且仪 器仍处于校准状态（原来的校准确认应在安装确认（IQ)期间进行） 。只有如此，才能认为 这些仪器的度数是有效的和可接受的。测试设备校准的证实。应在实施测试之前，对使用的 测试设备的校准情况进行确认。应将所有校准证书复印件作为附件。 标准操作规程（SOP)的证实。安装确认（IQ)前，标准操作规程（SOP)应经过确认。如果在 这个时候所有的文件没有齐全，那么在开始运行确认（0 Q)测试之前，至少空调净化系统的 标准操作规程(SOP)应该有草案。这是为了保证系统运行是以经过批准的系统化的方法进行 的。若没有草案运行确认( 0Q )是无效的， 因为它不能重复系统的工作条件。每个标准操作 规程（SOP)必须是现行的版本并经过批准才能够用于实施。也就是说， 标准操作规程是方案的一部分。运行确认（0 Q )测试。这是一系列的测试， 旨在证明空调净化系统能够正常运行。运行确认的范围和限度应是空调净化系统运行的范围， 特别是设计的运行范围。 空气系统平衡与压差测试空气系统平衡测试可以在调试期间进行。用推荐的程序和记录仪器 来识别平衡时， 所获得的数据可以记录到运行确认（0 Q )中。空调净化系统可提供不同区 域的空气分布， 能够使环境条件达到要求， 因为它能够影响定 a 控制的温度和湿度的热交 换量，加压控制所需的前过滤级别，以及达到与维持环境洁净度水平的稀释度（每小时换气 次数） 。要达到平衡，管道中的系统阻尼器（阀门） 应按照需要进行开关，以实现设计的容 积。这是一个试错法的程序， 可能需要很长的时间， 时间长短取决于空调净化系统的结构、 空气处理机组的数量， 以及控制系统。 设计容积通常作为目标，但不是绝对的，这是因为系统部件可能需要变更，但在设计阶段很 难预见。为了避免不必要的验证延误，一旦达到了最后的空气平衡就立即执行此测试。正式 验证之前可以进行预先的平衡测试，这样可以解决存在的问题。验证不是用来解决启动等问 题或微调系统；验证的目的是要证实与标准的符合性。 1. 测试目的 证实空调净化系统符合特定的有关空气输送到受控环境的 a 的设计标准， 并且是能够保持与相临环境之间的压差梯度。空气平衡的调整应由具有资质的承建商实施。 2. 可接受标准 送风量与回风量应当符合特定的范围。应能保持所规定的房间的压差。 3. 测试程序 a .数据应由有资质的承建商使用足够的校准过的设备，如热风速计、电压力计、空气流量表 等测得。 测量气流应当在全部空调净化系统运行的条件下进行。 1 .空气处理机组送风与回风侧； i i .管道网络一级与二级干线； i i i .终端空气过滤器或散流器； iv .房间里的排气装置与散流器； v .应当报告目标值与最终值。 b .应当在系统运行条件下测量压差。应当通过运行可能影响压差进度的排气系统来对整个系 统进行挑战性测试。 c .应当测量并报告所有相临， 和/ 或， 除非另有指定， 相关联不同洁净级别的房间（环境）的压差。 d .应当报告目标值与最终值。一旦获得空气平衡数据和压差数据，应当与设计的标准相比较。 4 .报告要求：用经过批准的格式，报告在第一次、第二次与第三次平衡前的实验数据（按照 要求） ，直到达到最后空气平衡与增压控制。具体情况可能视获得的数据而定，由此表明接受或拒绝 此系统。非单向气流终端高效空气过滤器空气量测试应报告输送给单个终端高效空气过滤器 的空气量，因为这能证实过滤器是在设计的范围内运行的。由于设计的原因，高效空气过滤 器应当在低于指定输出下运行，否则，对小粒子的过滤效率将受到影响。这就是这个数据要 与过滤器完整性测试同步进行的原因。 实现环境洁净度包括： 1 .空气通过空气过滤器循环的次数； 2 .过滤器的效率； 3 . 串联过滤器的数目； 4. 补充空气的质 fi ;__ 5 .在受控环境中粒子产生情况。 高效空气过滤器的循环空气量决定了稀释率（每小时空气换气次数） ，进而决定环境的洁净 度。因此，验证空气换气次数是验证研究的一个重要组成部分。应将收集的数据建立一个特 定的系统作为基础数据。这个数据应在半年的维护中进行审核，以保证系统正常运行，保证 高效空气过滤器的压力下降没有变更. 并且保持系统原始平衡和气流输送。 1. 测试目的 a.证实空气量在实施高效空气过滤器完整性测试之前的规定的范围内。 b .证实单一高效空气过滤器在运行时压力下降。 c .在高效空气过滤器完整性测试时， 应证实供应高效空气过滤器的空气量。 2. 可接受标准编制的这份报告仅供参考。 ' 3. 测试程序请参阅测试方法“ 非单向气流” （见附录） 。 4. 报告要求 按照已经批准的格式报告结果。分析所收集的测试数据，并根据特定的可接受标准编写测试 结果的可接受性结论。高效空气过滤器完整性测试（ISO 14644 - 3 B .6 部分） 绝对的空气过 滤器（效率至少 99. 9 7 % ,或对于 0 .3 ≪ ^和更大粒子的效率更大） 或在受控的宏观或微观 环境中获得粒子或微生物数的洁净度。制造商在交付这些过滤器前应规定其效率以及运行特征，一般使用美国军用标准 M il- s td -282 “邻苯二甲酸二辛酯（DOP) 烟雾渗透与过滤器 空气阻力( DOP Smoke Penetration and Air Resistance ofFilters)" , 美国环境科学研究所( IES) RP - CC - 001 - 83 和欧洲标准 EN 1822 - 1 中所推荐的方法。其测试结果应附加于标签上或每个过滤器的证书中。即使现代的设计使他们不易损坏， 但这些过滤器仍然是脆弱的。成或机械生成的气溶胶进行挑战性测试，用散光光度计来证实过滤器的完整性，这样能够发现高效空气过滤器或高效空气过 滤器系统的缺陷。一般情况下， 所生成的气溶胶在空气中的浓度为 10mg/L，这个浓度被认 为有足够的挑战性。当空气由拉斯基（L a s k in )喷嘴发生时，这个浓度等于大约每立方米 3 x 101()微滴( 每立方英尺 109 微滴） 。 使用挑战性气溶胶是必须的，因为一般情况下，循环水平（相同体积的空气通过过滤器次数） 很高， 几乎不可能使用室内空气用作挑战来检测轻微泄漏。直到最近， 邻苯二甲酸二辛酯 （D0P) 仍然一直被视为主要的气溶胶的选择。不过， 于其性质和来源， 即使未获证实，但 邻苯二甲酸二辛酯（D0P) 可能代表一些健康风险。目前，已开发具有相同的粒子分布的邻 苯二甲酸二辛酯替（D 0 P )的代替物，它能够发生冷气溶胶。例如合成油、埃默里（EMERY) 3 0 0 0 , 已被选为批准的替代物。 挑战性测试所需气溶胶的的数量很少。单个喷嘴就可以提供足够的气流，供气量约为 28m3/ ™ n(1000ft3/mln ) 。通常情况下，在标准状态下 138kPa (201(3/ 4 2 至少 2.7{13),需要为每个 喷嘴的压缩空气源提供 75L/min 的空气。热生成的气溶胶可能会需要更大的压力。通常情况 下，所使用的空气不能超过 1 0 0 g /L ,否则会影响测试用的扫描光度计。只要空气中粒子浓 度超过 1000/ft3 时， 可用外部空气进行挑战。用外部空气来挑战高效空气过滤器的过程可能更难并更漫长，是由 于挑战浓度的变化需要一个粒子计数器来代替简单的光散射光度计。有时，使用粒子计数器 而不是光散射光度计。该过程将溶出仓及其他脆弱的粒子计数器的光学部分至少暴露于挑战 性气溶胶中， 并在仪器响应能力范围内。在使用粒子计数器作为测试设备时，最好在实施这个测试方法前咨询设备制造商，这是由于不正确的使 用可能会永久损坏这些单元。另外， 扫描探针需要进行设计， 这样可以确保扫描的速度可以足够获取单元的反应。 高效空气过滤器的完整性测试过程已经在the IES - R P -CC006. 2 及 IS014644 - 3 中描述， 见 B. 6 文件。以下是这个文件的总结。 1. 测试目的 提供高效空气过滤器完整性与密封性的证据。 2. 可接受标准对于 99. 97%高效过滤器，规定不能接受的泄漏为大于 0. 03%的粒子，大于参 考校准曲线 0. 3mm 的粒子；讨于 99. 99%高效过滤器， 规定不能接受的泄漏为大于 0. 01% 的粒子， 大于参考校准曲线 0. 3mm 粒子。 3. 测试程序 a .将挑战性气溶胶从过滤器足够距离的上游引人滤器来保证空气与溶胶正确混合，这个距离是与过滤器表面相距最小 10 ~ 375px (4 ~7in)。 b .按照制造商给定的程序校准气溶胶光度计。 c . 以适当的速度扫描过滤器表面。 d .按照已批准的程序查找并修复过滤器的泄漏。 e .完成维修后重新测试。 f . 如有必要， 更换高效空气过滤器， 并重新测试。 4. 报告要求 a .用恰当的格式报告结果。 b .分析收集的测试数据， 并根据特定的可接受标准编写测试结果的可接受性结论。 压差负荷测试在一个交互系统中，或在几扇门可以同时打开的区域，必须确定在负荷条件系 统是如何工作的。为此，设计师与系统用户应当设计实验，来确定系统的能力与边界尽管也 许有的条件不太可能出现。 设计这种类型的测试， 需要深人了解空调净化系统及其控制， 以及这个区域内的运行方法。如果试验设计不当会导致设备永久与潜在严重损坏。因此，在制定挑战性试验之前，应向设计师与熟悉系统的制造商进行咨询， 并获得他们的批准。请参阅 IS014644-3 第 B .5 节。 1 .测试目的：应记录同一区域的几扇门都开着或空气系统发生故障时的基础压差。此测试将在静态条件下进行。 2 .可接受标准：确定系统不能满足负荷的点。记录不同级别压差达到限度时的时间点。 3. 测试程序 a .检验程序是用来检测设施设计功能的。方案的这一节中应概述开门和关门的顺序。可使用矩阵表模拟开门与关门。 b .所有的门都应当该按顺序打开， 并且应用各种组合来模拟可能或甚至不大可能的条件 __________。应当用经过校准的压力计来测量和记录相互连接的环境的压差。压差应当与经过批准的规定相比较。如果压差在规定范围内，继续打开其余的门，直到系统压力无法维持。c .应对进入开启门的气流用视觉烟雾来进行录像。如果烟雾（通常在这个试验中使用剧场烟、 四氯化钛烟雾或干冰） 流动模式不正确（从非关键到关键环境） ，那么这个条件应当注意并 且记录；在这个点上可以认为系统不符合规定。由于吸入烟雾可能会有危险，所以执行这些 程序需要有适当的安全保护。 4. 报告要求 a .记录结果并提供附加注释或说明意外的测试结果。 b .证实录像带， 并编制书面说明结果。 c .分析所收集的测试数据， 并根据特定的可接受标准编写测试结果的可接受性结论。 启动和关机测试 1 .测试目的：测试由控制系统控制的空气处理机组运行的启动和关闭程序。在实施之前应咨 询系统设计师以及施工人员， 若不恰当操作， 可导致结构和设备的永久损坏。 2 .可接受标准：空气处理机组的启动和关闭的运行符合设计规范。 3 .测试程序：测试程序用来测试控制系统的功能。在方案的这一节中应当概述应当遵循的顺 序及干预的设备。 4. 报告要求 a .记录启动和关闭程序的结果， 并提供附加注释或说明意外的测试结果。 b .分析所收集的测试数据， 并根据特定的可接受标准编写测试结果的可接受性结论 控制与监测设备的测试 由于安全及运行原因，作为空调净化系统的一部分，控制与监测系统在调试期间进行的校准、 测试以及运行确认是标准惯例。在调试期间，记录质量系统设计、软件与硬件的建造能节省 验证的宝贵时间和资源。验证测试可根据控制与监测系统的类型与覆盖的程度，以及调试中 进行的调试与记录来设计。作为验证的一部分，应当进行进一步的测试以证实关键操作的性 能， 如压差监测以及运行报警。 1 .测试目的：证实空调净化系统控制、监测与报警系统有正确的性能。 2 .可接受标准：空调净化系统控制和监测、及报警设备应当按照设计规范运行。 3. 测试程序 a -如所指出的， 此测试取决于控制系统的硬件与软件的配置。按照计算机控制系统的要求， 所有微处理器控制系统软件与硬件应当经过验证。 b .通过重现控制、报警、超出范围等条件进行功能测试来检测电气、机械与气动的监测和控 制系统的运行情况。 4. 报告要求 a .记录检测与接收（点对点响应证实） 产生的所有信号的响应与识别。 b .记录警报与控制系统功能的响应条件。 c -记录功能诱发条件的响应。 d .记录与已经批准的规范符合或不符合。 e -分析所收集的测试数据， 并根据特定的可接受标准编写测试结果的可接受性结论 电源故障与恢复测试 由于空气处理系统及其控制的性质， 如果系统电源供应发生故障， 可能会出现潜在的问题。此测试目的是证实在电源故障后， 控制系统内维持空气处理单元的部件仍在特定的范围内。在实施之前，应咨询系统设计师与施工人员，如果进行不恰当的操作，可能导致结构与设备 的永久损坏。 1 .测试目的：测试空气处理单元的气动、电动或电子控制系统在电源故障及恢复周期后能够运行。 2 .可接受标准：断电后受控环境应恢复原来的设置。 3 .测试程序：这个程序作为系统功能测试。由于电源故障与恢复测试是一个大的系统测试， 因此必须万分小心地实施，以防止人员或设备的损坏。这个设计应当符合空调净化系统与控 制设计工程师的要求。因此， 应当按照以下顺序进行： a .进行故障模拟。 b .使系统完全停止。 c .在重新启动之前应耐心等待， 以防止机械或电气（过载） 损坏系统。 d . 以上的三个步骤完成后， 重新启动系统。 4. 报告要求 a .记录系统经批准重新建立所需的时间。 b .记录所监视的环境参数（风 fi 、压差、温度、湿度等）。 c .应将已测试环境与可接受数据进行比较。应当特别注意压差，其可以作为系统重新控制能力的最佳指标。 呈向气流装置（U A D ) (以前层流系统（L A F ) )系统验证 用层流系统（L A F )装置通过使用高效空气过滤器的单向流来保护以及隔离关键的受控环境。整个工t 区域的均匀空气流由层流系统（L A F )涵盖，以实现连续清洁的效果。通过维 持一个预先设定的流速， 7 量减少不动的表面空气的影响。缺乏适当的条件可能诱发湍流， 反过来，也是交叉污染的潜在原因。密闭环境内的空气流维持着跨整个工作区的单向流的速 度。在医药生产环境中大多数的工作区域不是气动布局设计，并且由于容器的位移导致湍流。因此， 所选的风速可能会有所不同。过滤器工作面应有充I 的气流分布。 IES -R P - CC006. 2 提供了一套证实空气流均匀性与气流平行性的建议。 后面描述了相关程序及建议性的总结。 气流速度与均匀性测试 参考 ISO 4644 - 3 第 B. 4. 2 节。 1 .测试目的：确定单向气流装置（U A D )符合在设计规范中设立的空气流速度及均匀性标 准。 2 .验收标准：单向气流装置中的气流速度不应当超过设计标准中设置的限度。通常最高和最 低值不应 3 超过单位平均速度的 1 5%～20% 。 测试程序 a. 一般根据房间的配置以洁净度等级将环境分成网格。通常使用 1500px x 1500px (2ftx 2 f t ) 网格。使用 4 风速计、叶片型风速仪或其他等效仪器测量风速。 b .从每个方块中心获取读数。如果使用单点风速仪，或一读、多端口类型矩阵取样器，探头 应当远离 过滤器表面或障碍物表面 375px 或 6in。 c .在工作高度获得的数据仅供参考之用。由于非空气动力学设计的物体所引起的湍流可能妨 碍准确 9 里。 4. 报告要求 a .批准的格式报告结果。 b .设定接受或拒绝的限度作为验收标准。 气流平行度测试 参考 ISO 14644-3 第 B. 7 节。 1 .测试目的：证实整个工作 E 气流的平行性。 2 .验收标准：空气应当平行流动， 以便防止外部空气流动到关键环境中。 3. 测试程序 a .从工作区上游生成可见烟（戏剧烟或类似） 。 b .使用铅锤或类似装置建立一个参考点。 c .在生产环境中产生烟雾。 d .对这两种情况中流动方向进行录像。 e .确定气流方向。取决于烟来源， 可能需要保护用具来保护人员。 4. 报告要求 a .批准的格式报告结果。 b -录像带保存并标识。 c .设定验收或拒绝的限度作为验收标准。
验证十二：空调验证 PQ
对于建筑部件， 不需特别的性能确认（P Q )方案， 可以将其作为空调净化系统方案的一部 分来执行。 清洁与消毒剂验证： 清洁验证程序将作为空调净化系统性能确认（P Q )的一部分进行验证。在此之前， 所使用 的清洁与消毒剂应当经过确认，证明在受控环境特定表面上的浓度是有效的。其致死率用几 种已知的细菌芽孢进行证明。这种挑战用的微生物在美国药典（U S P )中巳经列出。测试 方法在美国注射剂协会（PDA) 与美国官方化学家协会的几个出版物中进行了规定。在这本 书中其他部分将对这些步骤进行解读。 人员操作验证： 人员资质认定是分几个阶段进行的。人员培训的评价应当按照 cGMP的概念进行， 应在受控 环境中执行特定的操作。这一评估可通过直接提问、监督操作或其他方法来确定人员的理解 程度。如果理解程度认为是可以接受的，再评价穿隔离衣的程序。穿衣程序通过使用接触碟 （RODAC) 的取样方法进行评估， 来确定人员的熟练程度。如果所得到的结果在限度内， 则 开始无菌操作评估。要求人员在受控环境中模拟操作。然后在人员离开这个洁净室的时候， 使用相同的接触碟（RODAC) 取样进行测试。评估结论是如果该人员执行了特定的操作并且 接触碟取样结果是可以接受的， 那么就认为这个人具有资质。 人员资质评估活动应当在空调净化系统性能确认（P Q )测试之前进行。 空调净化系统的控制与监测系统验证： 一般认为控制与监测系统是环境控制系统的核心。在所有这些验证进行后，才能对环境控制 系统的性能进行最后的评价。 在空调净化系统性能确认（P Q )的方案中应包括控制与监测系统的性能确认， 一般情况下， 应包括前文所述环境控制系统所有部件的性能挑战性测试。用模拟工艺、无菌工艺确认、培 养基模拟灌装时对系统实施挑战性试验。 验证方案按照在前面的建筑部件中所描述的相同的格式。以下章节提供了一种用于空调净化 系统控制与监测系统验证的通用检査方法。 如上文所述， 空调净化系统系统可能是手动、电动、气动、或电子控制、操作或监控的。计算机或微处理器取决于计算机化系统的软件和硬件的验证程序。 在所有证实、测试都有结论，并且挑战表明符合已经批准的规范与参数后，系统可以考虑通 过验证。应当为每一个章节制作最后的报告或总结，并覆盖全部方案。应当记录偏差，并进 行解释是否获得批准， 并在最终方案总结中说明理由。 在验证专职小组成员最终批准之前，文件应当证实完整性、准确性和与现行药品生产质量管理规范(cG M P)要求的符合性。 环境控制系统验证应当作为不仅批准和调试的所有部件的基础， 也是建立日常监测的基础。验证程序的有效性，通常由适当组织结构的文件，选择执行方案，在执行方案期间所取得成果的全面分析，以及正确遵守现行药品生产质量管理规范（cG M P )来决定。因此，应当正确注意所有这些细节， 保证质量与各自的药政当局对程序接受性。
验证十三：LAF 系统验证 呈向气流装置（U A D ) (以前层流系统（L A F ) )系统验证 用层流系统（L A F )装置通过使用高效空气过滤器的单向流来保护以及隔离关键的受控环 境。整个工 t 区域的均匀空气流由层流系统（L A F )涵盖， 以实现连续清洁的效果。通过 维持一个预先设定的流速，7 量减少不动的表面空气的影响。缺乏适当的条件可能诱发湍流， 反过来， 也是交叉污染的潜在原因。 密闭环境内的空气流维持着跨整个工作区的单向流的速度。在医药生产环境中大多数的工作 区域不是气动布局设计，并且由于容器的位移导致湍流。因此，所选的风速可能会有所不同。过滤器工作面应有充 I 的气流分布。 IES -R P - CC006. 2 提供了一套证实空气流均匀性与气流平行性的建议。后面描述了相关 程序及建议性的总结 1 .测试目的：确定单向气流装置（U A D )符合在设计规范中设立的空气流速度及均匀性标 准。 2 .验收标准：单向气流装置中的气流速度不应当超过设计标准中设置的限度。通常最高和最 低值不应 3 超过单位平均速度的 1 5%～20% 。 3. 测试程序 a. 一般根据房间的配置以洁净度等级将环境分成网格。通常使用 1500px x 1500px (2ft x 2 f t )网格。使用风速计、叶片型风速仪或其他等效仪器测量风速。 b .从每个方块中心获取读数。如果使用单点风速仪，或一读、多端口类型矩阵取样器，探头 应当远离过滤器表面或障碍物表面 375px 或 6in。 c .在工作高度获得的数据仅供参考之用。由于非空气动力学设计的物体所引起的湍流可能妨 碍准确 9 里。 4. 报告要求 a .批准的格式报告结果。 b 设定接受或拒绝的限度作为验收标准。 气流平行度测试 1 .测试目的：证实整个工作 E 气流的平行性。 2 .验收标准：空气应当平行流动， 以便防止外部空气流动到关键环境中。 3. 测试程序：从工作区上游生成可见烟（戏剧烟或类似） ；使用铅锤或类似装置建立一个 参考点；在生产环境中产生烟雾；对这两种情况中流动方向进行录像；确定气流方向。取决 于烟来源， 可能需要保护用具来保护人员。 4. 报告要求：批准的格式报告结果；录像带保存并标识；设定验收或拒绝的限度作为验收标准。
验证十四：如何做好公共设施验证计划 第一步是列出所有在现场的公共设施，并确定系统的重要程度。这可以通过实施公共设施对 产品所造成的风险的评估来实现。其还可以通过以下一系列的问题确定， 继续细化分析，以 确认公共设施-不需要调试、只需要调试或需要调试与确认。 一个例子可以用来确定系统是否需要调试，和/ 或，确认，如下所示：该公共设施是否支持 药品生产质量管理规范（G M P )活动？若“ 否” 有可能没有必要调试该系统， 但如果“ 是” 则需要澄清接下来的问题。公共设施是否直接接触或与内包装接触？如“ 是” 那么系统必 须进行调试与确认。如果“ 否”它需要澄清接下来的问题。 公共设施是否直接用于产品所暴露的周围环境？ 如果“ 是” 那么这个系统必须经过调试与 确认。如果“ 非” 它需要澄清接下来的问题。该公共设施是否用于最后的清洗步骤（设备 直接与产品或内包装构件相接触） ？如果“ 是”， 那么该系统必须经过调试与确认。如果 “ 非” 它需要澄清接下来的问题。该公共设施是否用于无菌或卫生过程？（4 ) 如果 “ 是” ，那么该系统必须经过调试与确认。如果“ 非”它需要澄清接下来的问题。 公共设施的操作与控制是否对产品的关键质量属性（C Q A )或产品系统的关键工艺参数（CPP) 有直接影响？如果“ 是” ，那么该系统必须经过调试与确认。如果“ 非” 该系统仅仅需 要进行调试。 任何确认或验证过程的第二步是制定一个必须完成的计划。这可以是一项复杂的确认计划， 可以关注在现场多个区域内的多个不同公共设施，也可以是特定确认策略，仅仅关注一个特 定公共设施的计划。每份计划将包括调试或确认的系统、谁来实施这个工作、要使用哪种类 型的方案， 以及需要谁来批准签字。 如果调试文件影响到确认，在批准确认方案前，这些文件的副本必须纳人确认文件。应当由 工程、运行、质量控制、质量保证与调试或确认人员所组成的跨职能团队来制订计划。这些 参与者将有自己的角色与责任，这对项目的结果是非常重要的。在项目的早期，这个团队允 许所有涉及药品生产质量管理规范（G M P )的职能部门参加， 并保证测试得到令人满意结 果。 方案将包括系统限度、即将进行测试的物理参数与属性，必须满足的验收标准，以及需要谁 批准签字或证明确认与验证活动。报告将包括测试的简介， 以及证实已经符合验收标准。 第三步是对单个的公共设施进行实际的调试、确认和验证。这些活动将证实该设备或系统的 设计、安装与运行。作为确认与验证活动的一部分，将证实已经建立的公共设施关键过程参数（CPP)，以确保正在进行的控制及日常认证活动中的设施系统的完好。在执行任何验证测 试之前， 必须建立对该公共设施的取样方法， 以确保验证活动与日常操作中所使用的相同。注意：药政当局最频繁的一个意见就是验证取样不能准确反映该点的日常使用，包括冲洗时 间与使用方法（例如， 如果使用点之间用软管， 应从软管取样而不是直接从使用点取样） 。验证将测试系统使用关键点， 并在这些点设置日常监测。
验证十五：公共设施安装确认测试 按照上一次说到的计划，完成之后，接下来就是安装测试，以下归纳总结的一些该阶段的关 键点， 供大家参考， 欢迎交流。 安装确认 1 .证实确认的先决条件， 包括所有调试活动成功完成。 2 .证实系统文件， 这些文件可以包括技术资料、功能规范要求、施工材料、焊接文件、管 道保温文件、清洗与钝化报告，以及压力测试报告。如果这些都包括在调试活动中，可能会 附加参考副本或引用调试报告章节。 3 .当使用卫生管道时， 需要单独的焊接文件来表明焊接号、焊接日志、焊工证书， 需要证 明管道等轴性。 4 .预防性维护文件及备件目录证实，包括正确输入计算机控制的预防性维修管理系统证实， 如果使用设施。 5 .证实管道和仪表流程图、电线和电缆连接绘图准确， 并表达已经安装的系统。这些图纸 通常被称为“ 竣工” 图纸。 6 .证实生产与分配构件及管道已经正确地进行了标识。 7 .证实系统中所有构件符合规范与设计。 8 .证实所有的对系统操作是关键的仪器经过校准， 并已经正确输人计算机控制校准管理系 统中， 如果使用设施。 9 .证实所有辅助公共设施已经正确安装并符合系统要求。 1 0 .证实所有的单元操作都正确操作并符合所有的规范和测试要求。 1 1 .证实适当的软件版本电子文件具有可备份功能， 可编程序控制器（P L C )源逻辑是完 整、清晰的， 在系统中没有死代码， 并且有控制逻辑的硬拷贝并作为方案的一部分。 1 2 .实施了输人/ 输出（ I / O )证实以确保已经关注了所有的输人/ 输出（ I / O )点， 并按照规范正确地连接到现场设备
验证十六：公共设施运行确认测试. 上一次说到公共设施的安装确认测试了，本次为大家列出了一些运行确认测试中一般应该注 意的事项。供大家参考讨论。 1 .证实所有运行确认（O Q )的先决条件都在所有的安装确认（IQ) 章节中完成或任何非期 望部分将 不会影响运行确认（O Q )活动的实施。 2 .证实所有生产与分配构件及管道已经正确地进行标识。 3 .有标准操作程序（SO P )并经过批准， 所有必需的个人培训已经记录并可以获得。 4 .准备生产与分配系统相关所有的标准操作程序（S O P )目录， 包括参考编号， 名称与有 效曰期。 5 .获得所有现行的标准操作程序（S O P )副本。 6 .挑战所有操作标准操作过程（S O P )来核实文件适用性并可使系统正常运行的。 7 .挑战所有预防性维护标准操作过程（SO P )来证实文件使用性并能使系统妥善维护。 8 .获得所有预防性维护文件， 包括工作通知单或在正确的频率下已经实施了维护的证据。 9 .证实所有对于系统操作是关键的仪器在校准状态下并有校准证书。 1 0 .证实所有测试仪器在校准状态下并有校准证书。 1 1 .证实系统周边环境条件对于生产与分配系统运行没有不良影响。 1 2 .证实任何可编程序控制器驱动系统周边环境条件对控制器的运行没有不良影响。 1 3 .在接近控制盘处已经实施了无线电频率与电磁干扰测试来证实这些干扰对系统没有不 良影响。 1 4 .已经实施电源故障与恢复测试， 记录这些事件对控制系统影响。 1 5 .已经测试了报警与联锁装置， 证明系统正常运行。 1 6 .已经证实软件安全访问级别， 以确保在不明确授权的情况下不能修改系统。 1 7 .已经证实运行顺序， 以挑战控制系统运行顺序， 确保系统功能遵循规范中所述。
验证十七：公共设施性能确认测试 本次接着上次消息讲到的运行确认测试， 专门归纳了性能测试的几点要求， 供大家参考。每 个验证虽然任何阶段都必须要有，但性能确认是技术性要求最高的，是验证最为核心的地方， 是体现你验证方案设计水平高低的地方。 性能确认 1 .对即将测试的系统进行总体描述， 包括足够详细的特定信息， 来创建系统于其构件语言 图片， 及在设施中的位置与系统的特定要求。 2 .制定即将审核或证明的特定关键工序参数， 作为确认这个阶段的一个部分。 3 .证实所有性能确认（P Q )的先决条件都在所有的运行确认（0 Q )章节中完成， 并经过 审核， 文件也已经完成， 并且任何非期望部分将不会影响性能确认（P Q )活动的实施。 4 .证实所有的取样程序都是现行的并反映即将在性能确认（P Q )测试完成。 5 .证实所有即将实施性能确认（PQ)， 或涉及样品测试的人员，已经进行了在方案中所期望 的培训， 并且需要按照正确顺序并在正确时间完成测试。 6 .证实所有生产于分配取样点已经正确地标识并在现行的取样程序中列出。 扩展确认 高纯度水系统与纯蒸汽系统将需要进行在取样口进行满一年测试，显示系统能够在整个一个 完整季节周期维持适当质量的能力。
验证十八：公共设施空压系统测试 药品生产工艺用的压缩空气系统验证一般需要检测以下项： 压缩空气 典型的压缩空气系统由一个无油空气压缩机，用来压缩环境空气，以及空气干燥器连接到一 个空气接收器的缓冲罐，通过分配系统供应空气。当使用非无油空气压缩机，压缩空气通过 合并过滤器与油汽吸收过滤器， 用来除去碳氢化合物， 然后进人缓冲罐与分配系统。 1 .所有使用点， 将至少连续 7 天， 包括空气压缩机的压缩空气出口点都采样。 2 .按照文件程序测试。 3 .环境测试（微生物与非活性颗粒） 将仅用于非无菌信息。 4 .无菌用环境测试必须符合所使用区域标准。 5 .建议压缩空气生产系统验收标准包括： 压缩机油温< 123 T 仅供参考（基于特定系统） 冷却塔压差<7psi (基于特定系统） 最大排气压力仅供参考 最大露点仅供参考 6 .建议压缩空气分配系统在使用点（用 0.22_^un 在控制 E 在线过滤器） 验收标准包括：水与油不得检出（10) 粒子（非活性） ( < 0.5mm 每立方英尺粒子总数） 仅供参考（符合区域质呈要求） 油 0. 1 mg/ m3 (11) 一氧化碳不大于丨 0 X 10—6;5 X 10_6(11) 气味无味（ 10，11) 二氧化碳不大于 50><10-6(10);50)\10_6(11) 大气露点<50°F (20mg/m3) 一氧化氮/二氧化氮不大于 2 .5 x l ( r 6(1 0) ;2 x 1 0 -6(11) 微生物总数 仅供参考（对于无菌无好氧微生物生长） 二氧化硫不大干 5 x 10~6(1 0 ) ；1 x lO - 6( J l ) PS:本贴来源蒲公英的一个小伙伴的公众号【GMP管家】哈，纯搬运有需要的小伙伴可以自行关注哈
| 
[复制链接]
|手机版|蒲公英|ouryao|蒲公英
( 京ICP备14042168号-1 ) 京ICP证150354号 互联网药品信息服务证书编号: (京)-非经营性-2024-0033
发表于 2021-11-10 14:23:32
置顶卡
变色卡
，公众号【GMP管家】没有收到
