CDE | 纳米药物质量控制中的粒径及晶型研究

新阳晶型

上月，国家药品监督管理局药品评审中心发布了关于纳米药物质量控制等相关原则。内容节选了与晶型、粒度相关的指导原则，供大家讨论学习，欢迎熟悉相关内容的老师发表更多意见！

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与普通药物制剂相比，纳米药物具有基于纳米结构的尺度效应，有可能具有以下潜力：（1）增加药物的溶解度，提高难溶性药物的口服吸收，或显著降低食物效应和个体间差异；（2）通过包载或复合药物，提高药物的体内外稳定性，或改善药物的溶出或释放行为；（3）改善药物对组织器官或细胞的选择性，提高药物疗效和/或降低药物的不良反应；（4）制成特殊制剂后实现新的给药途径，优化药物联合治疗策略，或提高候选药物的成药性；（5）改变药物的最终制剂形态、贮存条件或给药方式等，降低贮存和运输成本，提高药品生产和使用的便利性，或改善患者顺应性等。

纳米药物质量控制的整体思路是基于药物评价的风险评估策略，重点关注纳米药物的质量性质对安全有效性的影响。

基于风险评估的质量控制研究可包括以下几方面：

1）纳米药物的类型、组成和结构；

2）纳米药物最终贮存形式、给药途径和方式、治疗目的等；

3）纳米药物表征方法的准确性和适用性；

4）纳米药物制备工艺可控性，包括中间控制、控制策略的耐用性等，对产品关键质量属性的影响；

5）纳米药物的质量性能对药品贮存和使用过程中的稳定性、药物的体内释放、药物及其载体的药代动力学、体内分布、生物学效应、安全性以及作用机制的影响。

纳米药物的表面性质

表面电荷取决于纳米药物的粒径大小、组成以及分散介质等。纳米药物的表面电荷一般是基于Zeta电位进行评估。Zeta电位的测定值依赖于测定条件，如分散介质、离子浓度、pH和仪器参数等，应选择适当的方法和介质进行研究。

纳米药物的结构及形态研究

不同的纳米药物结构和形状可能导致药物质量差异。纳米药物的结构形状可通过电子显微镜等不同的技术方法进行检测。必要时可选择适当的方法，检测并控制纳米药物中包封药物的存在形式和/或晶体状态等，从而保证药物质量的可靠性。

研究方法包括电镜法（EM）、X-射线粉末衍射法（PXRD）、差示扫描量热法（DSC）、偏振光显微镜检查等。

纳米药物的质量控制指标

在纳米药物的研发过程中，应对纳米药物和纳米材料质量相关的性能指标进行系统评价和考察。应重点关注与纳米药物生产过程相关的质量指标和可能与体内行为相关的质量指标（如粒径、表面电荷、药物释放度等）。根据研究结果选择相应的质量控制指标，酌情列入纳米药物的质量标准中。

纳米特性相关的性能指标包括平均粒径及其分布、纳米粒结构特征、微观形态、表面性质、纳米粒浓度、纳米粒稳定性、药物从载体的释放，以及聚合物的平均分子量及其分布等。例如，对于药物纳米粒可研究其结晶性等。

纳米药物的粒径大小及分布

纳米药物的粒径大小不仅影响活性成分的载药量和释放行为，也与药代动力学、生物分布和清除途径等密切相关，甚至可能与纳米药物的递送机制相关。纳米药物的粒径分布涉及到纳米药物质量稳定或变化的程度。因此，纳米药物的粒径大小和分布对其质量和药效作用具有重要影响，是纳米药物重要的质量控制指标。准确的粒径及分布的控制对于保证纳米药物的质量稳定性是必需的。

应选择适当的测定方法对纳米药物的粒径及分布进行研究，并进行完整的方法学验证及优化。粒径及分布通常采用动态光散射法（DLS）进行测定，需要使用有证标准物质（CRM）进行校验，测定结果为流体动力学粒径（Rh），粒径分布一般采用多分散系数（PDI）表示。除此之外，显微成像技术、纳米颗粒跟踪分析系统（NTA）、小角 X 射线散射（SAXS）和小角中子散射（SANS）等也可提供纳米药物粒径大小的信息。

纳米药物的稳定性研究

除了开展常规的药物稳定性研究以外，建立适当的方法来准确评估纳米药物的稳定性非常重要。通过简单的粒径和表面电荷测定有时难以全面评估纳米粒的稳定性，需要结合纳米药物自身特点，建立符合要求的评价方法或指标。

稳定性试验应关注但不限于以下指标及其变化：粒径及分布、粒子形状和电荷；药物或纳米颗粒的分散状态；纳米颗粒的再分散性；药物的体外溶出、释放或泄漏。

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堃Ken

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