一致性评价三周年、再来解构“溶出与BE关系” — 对山东则正医药研发工作的点评

孙艳红

作者：谢沐风  来源：蒲公英

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大力推荐！仿制药一致性评价案例分享

该文于07-11推出后，数位同仁转来，希望本人点评和解读，毕竟业界公开案例太少、大家学习热情高涨。回想自2016年上半年至今，业界已真刀真枪做了三年BE试验，想必投身其中的每位同仁均对“溶出和BE关系”有所思考和感悟。本人不才，以该文6个案例再来梳理一遍，以飨众人。

1）   文中写道“很久以前，人们都认为地球是方的，直到麦哲伦出了趟海……”，想必作者意指“之前业界都认为溶出很好使，直到这几年亲自做了数个品种的BE试验后，才发现溶出没传言中的那样给力”吧！

2）体外溶出与生物等效的理论依据

很遗憾，作者依然在纠结溶出与体内的关系；而本人从日本学回的溶出理念（追求仿制药多条特征溶出曲线与原研药的一致性），早已跳出以上专业窠臼，演变成“将仿制药片打造成至少90分的评价利器与衡量标尺”，随后BE试验的成功和临床上的全面替代均将水到渠成。

3）  案例一：多条特征溶出曲线与原研药一致，BE成功顺理成章，无需点评。

4）   案例二：（应将Y轴均设定为100%，以统一观测视野）

原研药为糖衣片，在1.2、5.5和6.8介质中具有10min延迟释放现象。仿制药为薄膜衣片，在以上介质中均无延迟释放。《日本指导原则》规定：当原研制剂具有延迟释放时，仿制制剂也须具备，且两者差值不得过10min；随后各自扣除自身延迟时间，再比较溶出曲线一致性。

该案例中，仿制药虽不具延迟，但与原研药相比、各曲线的延迟时间差均未超10min，故可认为满足要求；随后进行溶出曲线比较。各介质可谓均一致。所以，BE实验的成功也是理所当然，并非“溶出不一致、BE试验却成功”的个案。

5） 案例三

仅进行两介质研究就开展BE试验，失败后再深入其他介质，结果发现“XX介质”存在差异，随后以该介质为目标，调整处方工艺一致后开展第二次BE，顺利通过。以上作法违背了溶出理念。为何最初不深入溶出？是该公司制剂研发人员掩耳盗铃，还是专业能力不足？ 还有，失败的那次BE试验费用由谁承担？

6）  案例四

各条溶出曲线均与原研药一致，BE失败；调整处方工艺后，各条曲线均与原研药不一致，BE却成功！该公司真是“艺高人胆大”，只是这种情形有可能被复制吗？此时制剂人员敢于担任预BE受试者、抽自己的血吗？（不知贺总是否当过受试者？呵呵~~）

7） 案例五：缓释制剂 各条曲线均与原研药一致，BE成功理所当然，无需点评。

8）  案例六：控释制剂

当两制剂释放机理不一致时，不应强求溶出一致，但如能做到一致，那是做好不过。遗憾的是：5条曲线一致后BE依然失败。此制药（并配备相应的制剂设备）、用溶出一致性去评价；要方工艺，直至有朝一日通过BE。

类产品研发，要么待原研药专利期后研制相同释放机理的仿么准备好大笔研发经费和时间，用多次人体试验去筛选处方工艺，直至有朝一日通过BE。

9） 作者总结

不再点评，各位自行思考……

10）  花絮

近期听说一个真实案例：一家财大气粗的企业，开发一有制剂难度品种，做了近10次（预）BE，结果还是失败。本人再通过其他渠道了解到，公司研发负责人乃合成出身，不理解和不相信溶出，认为这么多次失败是正常的！真不知哪来的自信和底蕴，敢如此“豪赌”？这真是将“仿制药BE试验赌博化”，盖因N次试验只要赌过1次即可。

再次提醒：针对缓控释和肠溶制剂、这类颇具制剂难度的仿制药开发，更须通过溶出一致性雕琢好药片后再上人体试验，因为这类产品在体内滞留时间长，仿制药稍有差异或纰漏，就会导致BE失败。若不相信，请“以身试法”并公开案例。

[总结]

依然秉承“非砥砺无以成知己”理念，秉承“武林-不打不相识”之交际方式，以上点评仅限专业上的切磋与碰撞。与贺总共勉，与山东则正共勉！

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一地金

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