我的药学笔记20——手把手教你做HPMC骨架片（处方篇5）

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2021.06.28（提前一天写）

（一）前言

昨天我们分享了处方中可溶性辅料作为填充剂对溶出的影响，基本上可以确定使用乳糖、蔗糖、葡萄糖，他们之间没有明显的影响。

那么我们今天来看一下不同的水不溶性辅料对溶出的影响。

（二）正文

案例1：不溶性辅料对溶出的影响

处方1：5%的茶碱，30%de HPMC K4M或E4M，64.5%的不溶性辅料（二水合磷酸氢钙、硫酸钙、无水磷酸钙）和0.5%的硬脂酸镁，

释放度结果见下图：

处方2：20%萘普生钠、30%HPMC K4M或E4M，49.%不溶性辅料（包括二水合磷酸氢钙、硫酸钙、磷酸钙）和0.5%硬脂酸镁。

结论：当不溶性辅料二水合磷酸氢钙、无水磷酸氢钙和硫酸钙与茶碱一起评估时，茶碱从含有 HPMC K4M Premium CR 和 E4M Premium CR 的基质中的释放对于所有三种填料再次几乎相同（图 14） .（当与 ETHOCEL K4M Premium CR 一起使用时，例外包括无水磷酸氢钙）。

从含有不溶性填料的基质中茶碱的“平均”释放比使用可溶性填料时稍长。当萘普生钠用作模型药物时，获得了图 15 所示的有趣结果。对于HPMC K4M CR 和 E4M CR，使用二水磷酸氢钙和无水填充剂产生的释放曲线基本相同。萘普生钠从含有硫酸钙的基质中以相当慢的速度释放，但两种 HPMC 的释放速度相同。

萘普生钠从含磷酸盐的基质中的释放仅略慢于含磷酸盐的基质中以上可溶性糖。

萘普生钠释放慢于预期的一种可能解释是该药物与 HPMC 之间的相互作用；浊点实验表明萘普生钠对聚合物有很强的“盐化”作用。

案例2：处方中可溶性-不溶性辅料用量对溶出的影响

当处方中既含有可溶性辅料、不溶性辅料的时候，两者的用量配比，可能对溶出有影响。

处方3：以阿普唑仑为模型药物。含有2.5%的阿普唑仑，40%HPMC K4M，20%的微晶纤维素，0.5%的二氧化硅和0.5%的硬脂酸镁，剩余的36.5%填充剂，这填充剂分别是：

1）乳糖

2）蔗糖

3）乳糖-二水合磷酸氢钙（1:1）

4）硫酸钙

5）二水合磷酸氢钙

剩余的填充，从全部水溶性辅料（乳糖、蔗糖），过渡到水溶性-不溶性辅料（1:1），再到水不溶辅料（这种研究思路值得借鉴）

当然，处方中还含有20%的微晶纤维素，其为水不溶性辅料。

结果：从上图可以知道，含有水溶性辅料（乳糖、蔗糖）的处方溶出比含有水不溶性辅料（硫酸钙和二水合磷酸氢钙）要快；而既含有乳糖-二水合磷酸氢钙的处方溶出介于两者之间。

该规律符合常识。

案例3：处方中可溶性-不溶性辅料不同比例对溶出的影响

处方：以5%茶碱为模型药物，30%HPMC K4M，0.5%的硬脂酸镁，其余64.5%为填充剂，该填充为不同比例的乳糖-二水合磷酸氢钙。

1）只含乳糖

2）乳糖-二水合磷酸二氢钙比例为3:1（16.13%）

3）乳糖-二水合磷酸二氢钙比例为1:1（32.25%）

4）乳糖-二水合磷酸二氢钙比例为1:3（48.38%）

5）只含二水合磷酸二氢钙

结果：处方中水溶性-不溶性辅料（乳糖-二水合磷酸二氢钙）比例为无穷：1~1:3时，溶出没有差异；当只有二水合磷酸二氢钙时，溶出变慢。

（三）小结

一般情况下，处方中含有水溶性辅料作为填充剂时，比含有不溶性辅料作为填充剂快

“FBI warning” 每个结论都是在特定处方下得出的，针对每个特殊的药物，只能借鉴，不能一概而论。文中就出现了以外，比如在研究不溶性辅料的时候，含有硫酸钙的处方对HPMC产生了“盐化”作用，导致溶出变慢。

谁又能保证你的API不会有该作用呢？

所以，每个项目都是特殊的，我们能借鉴的是实验设计的思路。

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刚开始的时候，图片是能刷出来的，现在不行了。我就按照文章的顺序，依次排布下来