无菌工艺验证是否需要在清洁有效期内？

hkj456@tom.com · 发表于 2021-3-16 14:17:34

CCY1 发表于 2021-3-16 14:16
请问你规定是18小时，是怎么来的呢？

根据实际生产灌装料液的稳定性，我实际生产20小时这个料液就坏了，怎么办？

hkj456@tom.com · 发表于 2021-3-16 14:18:05

CCY1 发表于 2021-3-16 14:16
请问你规定是18小时，是怎么来的呢？

模拟灌装啊，不就是模拟实际生产吗？？不然为什么叫培养基模拟灌装，叫培养基灌装好了啊

CCY1 · 发表于 2021-3-16 14:20:37

hkj456@tom.com 发表于 2021-3-16 14:18
模拟灌装啊，不就是模拟实际生产吗？？不然为什么叫培养基模拟灌装，叫培养基灌装好了啊

我们是无菌粉针剂，批量得根据原料定。不知道你们是什么情况，自己评估合理就行呗，反正也没有硬性要求你一定要挑战。

hkj456@tom.com · 发表于 2021-3-16 14:24:41

CCY1 发表于 2021-3-16 14:20
我们是无菌粉针剂，批量得根据原料定。不知道你们是什么情况，自己评估合理就行呗，反正也没有硬性要求你 ...

无菌粉针剂？？批量根据原料定？？你说的无菌粉末分装吧？？没听过批量还能根据原料定的，一批做出多少支成品这个都把握不住？？不是评估要不要挑战的问题，是压根不需要挑战的问题。

CCY1 · 发表于 2021-3-16 14:29:19

hkj456@tom.com 发表于 2021-3-16 14:24
无菌粉针剂？？批量根据原料定？？你说的无菌粉末分装吧？？没听过批量还能根据原料定的，一批做出多少支 ...

你先了解一下这个剂型，好吧。

hkj456@tom.com · 发表于 2021-3-16 14:32:32

CCY1 发表于 2021-3-16 14:29
你先了解一下这个剂型，好吧。

我做的就是无菌粉针剂啊，我批量3000支，我就投3000支的料啊，再说注射剂的每个批量都是要验证的？批量还能随便定？？我是没听过，所以你只能无菌粉末分装。我很了解，谢谢！

﹏soゝ繆斯 · 发表于 2021-3-16 14:39:49

zhxj 发表于 2021-3-16 13:56
个人理解：在培养基模拟灌装时，最差条件均需日常控制条件之外，当然不是无限放大，比如问题中提到的环境清 ...

其实，你这么说也没问题，主要看模拟灌装的结果，如果是合格的，那就都没问题，即使环境不在效期也可以达标，那说明你这个环境控制做的相当好；但是，如果模拟灌装失败了，在厂房、公共设施和消毒验证都验证合格的情况下，我们的偏差调查范围就要扩大好多。

hkj456@tom.com · 发表于 2021-3-16 16:05:36

zhxj 发表于 2021-3-16 13:56
个人理解：在培养基模拟灌装时，最差条件均需日常控制条件之外，当然不是无限放大，比如问题中提到的环境清 ...

纯属探讨，我觉得是有问题的，既然你环境有效期定了24小时，那说明超出24小时环境不合格吧，那你做出培养基的结果是好的，你是想说明什么问题？？就想我吃了过期的药把病治好了，难道说明这药有效期外也能使用？？而且有好的疗效。再回来，你超出有效期做合格了，只能说明你侥幸合格了，不代表你过程控制的好。培养基模拟灌装要求的是什么？？过程有控制啊，你超出了24小时，你过程控制在哪里，你过程都不控制了，你做出合格药又怎样，你培养基模拟灌装是微生物全检，但是你商业化生产能全检吗？？回到培养基模拟灌装试验的本意上来，就搞清楚这个事情了！

hkj456@tom.com · 发表于 2021-3-16 16:09:22

其实我想说下，我这个人并不是愤青啊，见谁怼谁啊，也不是觉得我说的一定对啊，既然法规是明确说了这个最差条件的，大家就需要有法可依啊，谁都有可能生病，谁都有可能用药，我不想我到时候用到谁家的药，不是生病把我害死了，而是用了谁家的药把我害死了。

hkj456@tom.com · 发表于 2021-3-16 16:41:54

﹏soゝ繆斯发表于 2021-3-16 14:39
其实，你这么说也没问题，主要看模拟灌装的结果，如果是合格的，那就都没问题，即使环境不在效期也可以达 ...

并不存在这个联系。你能做合格，是不是说明你过程控制的很好，你要是长期从事生产，你自己应该可以明白这事。真的培养基合格，你过程控制的很好？？？要是谁敢拍着胸脯说，我们就是过程控制的很好，那我只能相当佩服，你们做的很好。

hkj456@tom.com · 发表于 2021-3-16 16:43:27

﹏soゝ繆斯发表于 2021-3-16 14:39
其实，你这么说也没问题，主要看模拟灌装的结果，如果是合格的，那就都没问题，即使环境不在效期也可以达 ...

极端例子啊，如果在洁净区外做合格了，是不是说明不在洁净区做也可以啊？？？过程不控制，做出合格的能说明什么呢？？

jhf1006 · 发表于 2021-3-16 16:53:17

zhxj 发表于 2021-3-16 13:56
个人理解：在培养基模拟灌装时，最差条件均需日常控制条件之外，当然不是无限放大，比如问题中提到的环境清 ...

按照你的理解，要在环境清洁后24h后进行，那其他的条件呢，比如培养基灭菌、衣服灭菌、设备容器灭菌、人员数量、容器具检测设备数量、药液贮存时限等等，不能都在sop规定的要求之外吧。如果可以在sop规定的范围以外，你又如何界定哪个在要求范围内，哪个在要求范围外。

zhxj · 发表于 2021-3-16 17:10:09

jhf1006 发表于 2021-3-16 16:53
按照你的理解，要在环境清洁后24h后进行，那其他的条件呢，比如培养基灭菌、衣服灭菌、设备容器灭菌、人 ...

按照你的理解，要在环境清洁后24h后进行，那其他的条件呢，比如培养基灭菌、衣服灭菌、设备容器灭菌、人员数量、容器具检测设备数量、药液贮存时限等等，不能都在sop规定的要求之外吧。如果可以在sop规定的范围以外，你又如何界定哪个在要求范围内，哪个在要求范围外。
回复：1、培养基灭菌、衣服灭菌、设备容器灭菌这些是灭菌工艺，在培养基模拟灌装时，按照已验证的程序执行即可无所谓挑战测试，但其灭菌后保存时限是可以挑战的；
2、人员数量需要挑战，最大人数和人员减少情况均需考虑；
3、其他暂存时限均需要进行挑战，原则上挑战时间需多余规定的时限，即日常SOP规定的时限。目前没有很明确需要挑战到什么程度，比如药液保存时限，日常规定12h，在挑战时需要考虑12h后的情况，如挑战14h等，总之挑战合理即可。

彬哥哥 · 发表于 2021-3-16 17:11:25

表听他们的吵一辈子都吵不出结果靠你们自己方案规定写清楚再自己风险分析清楚到底能不能这样做如果这样做了会有什么样的风险出了风险之后的纠正预防措施是啥一步步理下去

zhxj · 发表于 2021-3-16 17:18:38

hkj456@tom.com 发表于 2021-3-16 16:05
纯属探讨，我觉得是有问题的，既然你环境有效期定了24小时，那说明超出24小时环境不合格吧，那你做出培养 ...

我理解这跟不合格是另外一回事，在培养基模拟灌装时，第一批培养基模拟是在洁净区清洁后12h执行的，第二批模拟是在洁净区清洁后12h12min执行的，第三批模拟是在洁净区11h30min后执行的，那么通过此次培养基模拟灌装结果可定洁净区清洁有效期不要超过11h30min，这个就是培养基模拟灌装挑战测试的目的，当然没必要挑战洁净区清洁后N天后进行，这样会加大培养基模拟灌装成本，同时加大失败的机会，没真正服务于日常生产不现实也不合理。
也有些是在近于有效期时进行培养基模拟灌装，比如有效期12h，是在快接近于12h时进行的，具体接近到什么程度那就需要自己怎么去把握，但是我个人倾向于上面的方式。

hkj456@tom.com · 发表于 2021-3-16 17:35:46

zhxj 发表于 2021-3-16 17:18
我理解这跟不合格是另外一回事，在培养基模拟灌装时，第一批培养基模拟是在洁净区清洁后12h执行的，第二 ...

既然你定义了12小时的有效期，超出12小时当然是不合格啊，药品有效期定了1年，一年超出1秒钟就是不合格啊。PDA22真的需要好好看看，培养基模拟灌装并不能输出你任何有效期类的验证，这个思路只能是顺的，并不能反向验证啊。我环境合格，清洁合格，物料合格可以证明培养基合格，但是你想用培养基合格来反推环境合格，清洁合格不成立啊。首先问你的事，你保证所有染菌的培养基都能被培养出来吗？？问问做微生物的同事，是不是这么回事？？

hkj456@tom.com · 发表于 2021-3-16 17:39:38

zhxj 发表于 2021-3-16 17:18
我理解这跟不合格是另外一回事，在培养基模拟灌装时，第一批培养基模拟是在洁净区清洁后12h执行的，第二 ...

再来说说培养基模拟灌装的目的，是验证在各个环节得到控制的情况下，在无菌生产时，保证能生产出合格样品，并不是来验证我无菌生产的各个环节的。看下做培养基模拟灌装的前提，是各类无菌验证都做完了，具备了无菌生产的各个条件，才能做培养基模拟灌装啊。

jhf1006 · 发表于 2021-3-16 21:49:48

zhxj 发表于 2021-03-16 17:10
按照你的理解，要在环境清洁后24h后进行，那其他的条件呢，比如培养基灭菌、衣服灭菌、设备容器灭菌、人员数量、容器具检测设备数量、药液贮存时限等等，不能都在sop规定的要求之外吧。如果可以在sop规定的范围以外，你又如何界定哪个在要求范围内，哪个在要求范围外。
回复：1、培养基灭菌、衣服灭菌、设备容器灭菌这些是灭菌工艺，在培养基模拟灌装时，按照已验证的程序执行即可无所谓挑战测试，但其灭菌后保存时限是可以挑战的；
2、人员数量需要挑战，最大人数和人员减少情况均需考虑；
3、其他暂存时限均需要进行挑战，原则上挑战时间需多余规定的时限，即日常SOP规定的时限。目前没有很明确需要挑战到什么程度，比如药液保存时限，日常规定12h，在挑战时需要考虑12h后的情况，如挑战14h等，总之挑战合理即可。

1、我提出的疑问不是在规定范围内的长与短，大与小，而是规定范围的内与外之说。
2、不论是清洁时限，暂存时限还是灭菌时限都是经过验证的，为什么清洁时限和暂存时限可以在验证范围外挑战，而灭菌时限在验证范围内挑战，这显然是说不通的，前后存在着矛盾，就算是进行风险评估也不具备明显的说服力。
3、关于药液暂存时限，如果日常生产需暂存8小时，你做验证会超过8小时，例如验证暂存时限12小时。你已经把生产时可能出现的最长时间考虑进去。而培养基模拟罐装的时间应该是8至12小时之间，而不是12小时之外。若生产时由于其他原因超过12小时，那是偏差。想要证明超过12小时可以，那是验证的事情，可以验证延长这个时限，但不能用培养基模拟来挑战这个时限合格。
4、我个人认为，一定要在规定范围内去做挑战最差条件，若超出范围，就是用不合格操作生产出合格产品来证明整个工艺合格可行，虽然看似合理但不合规，这是牵强的。与前者相比，哪个更好，一看便知。
5、同时我赞同良性的探讨，道理越辩越明，同时能加深对工艺和法规的理解，并不像楼上说的吵吵。

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hkj456@tom.com · 发表于 2021-3-17 08:57:56

zhxj 发表于 2021-3-16 17:10
按照你的理解，要在环境清洁后24h后进行，那其他的条件呢，比如培养基灭菌、衣服灭菌、设备容器灭菌、人 ...

1、你说的一切挑战，培养基灭菌，衣服灭菌，设备容器具灭菌你在做这些验证的时候已经做了挑战了，你肯定是规定了你保证可以合格的限度内的，为什么要到培养基来挑战，挑战成功了又如何？难道你就可以修改这些灭菌的有效期，推翻之前的验证有效期了？？那之前做的这些验证都别做了，只要在培养基模拟灌装的时候来做就可以了？
2、人员数量已经被你的空调系统，房间面积决定了，只能比这少了吧？？怎么你还想靠培养基来挑战，我算出来只能进8个人，我挑战进10个人，然后你就可以修改成进10个人？？
3、我们药品质量的理念好不容易从20年前的药品质量源于检验，慢慢的药品质量源于过程控制，再到源于设计，怎么一到培养基了一杆子干回到解放前了，我过程也不控制了，也不按照我之前所有的验证做了，说白了就是觉得培养基是全检的，做出来好就可以了，到底是什么理念去干这个事？？好好想想？

hkj456@tom.com · 发表于 2021-3-17 09:03:23

zhxj 发表于 2021-3-16 17:18
我理解这跟不合格是另外一回事，在培养基模拟灌装时，第一批培养基模拟是在洁净区清洁后12h执行的，第二 ...

在回来你所要挑战东西叫什么？？最差条件是吧，没有边际的最差条件，怎么叫最差？？最差肯定有边际的最差。本来规定了12小时，极端的11小时59分59秒叫最差了吧？？还能比这差吗？？你说超出12小时叫最差，那12小时超出多少叫最差？？1小时？？1天？1个月？1年？10年？100年。没有边际的最差条件，还能叫最差条件吗？？？是的好好想想？怎么叫最差条件

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