原料药为重大变更，关联的制剂变更为哪一类变更

天寒地冻

[color=rgba(0, 0, 0, 0.85)]2021年2月份发布的《已上市化学药品变更研究技术指导原则（试行）》中，只有变更制剂所用原料药的供应商的情况，没有原料药变更后，关联制剂变更为哪一类；只是在（五）关注原辅包变更对制剂的影响中提到“原辅包的各项变更，如生产工艺的变更、批量的变更、质量标准的变更等，可能对原辅包的质量存在影响，进而对制剂产生影响。鼓励药品上市许可持有人与各物料供应商和/或生产商签订质量协议，及时掌握相关信息，当原辅包发生各项变更时，根据原辅包变更情况对制剂进行必要的研究。” 如果原料发生重大变更，制剂变更怎么评估呢？ 变更前后原料药的晶型、粒度、溶解度杂质谱没有差异，但堆密度发生变化，对制剂的杂质谱没有影响，溶出度没有影响，制剂能否评估为中等变更？

飞凌大圣

楼主上述表述中有这样一句话：
变更前后原料药的晶型、粒度、溶解度杂质谱没有差异，但堆密度发生变化，对制剂的杂质谱没有影响，溶出度没有影响我有几个疑问：
1、已经是重大变更了，这些指标都没受收到影响，那影响的是什么让评定为重大变更的？？？
2、堆密度发生变更，对溶出度一定会有影响，就看影响大小而已，所以不能先入为主。
3、残留溶剂是否发生改变？
4、原料药都发生重大变更了，对制剂的影响肯定不会小，因此楼上的“yuansoul”兄弟说得对，至少为中等变更。
很有可能让你改变部分工艺参数才可以生产出来制剂，要是通过一致性评价的制剂，搞不好还要补做溶出曲线对比，甚至按照重大变更报国家局批准。

能想到的就这些，楼主补充信息后再行讨论！

吾也与点

那样，原料药供应商的变更很可能是重大变更啰？

yuansoul

至少中等 起步

北重楼

中等变更起步

北重楼

中等变更起步

春天1

原料药虽然是重大变更，但是只要变更补充申请被批，说明变更前后质量对比没有差异。制剂采用经过批准的原料药，最多是中等变更。

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博（vinsonli）

至少中等，同时关于变更类别可以沟通确定，将咱们目前认为变更类别依据说明与省局沟通

cusirbau

飞凌大圣 发表于 2021-2-21 23:06
楼主上述表述中有这样一句话：
变更前后原料药的晶型、粒度、溶解度杂质谱没有差异，但堆密度发生变化，对 ...

结合我们现在遇到的一个情况，回答一下先生的问题：

变更前后原料药的晶型、粒度、溶解度杂质谱没有差异，但堆密度发生变化，对制剂的杂质谱没有影响，溶出度没有影响我有几个疑问：
1、已经是重大变更了，这些指标都没受收到影响，那影响的是什么让评定为重大变更的？？？
答复：对方原料药厂是批量变更、设备变更、厂房变更、投料比例变更、最后一步结晶溶剂变更等综合后，评估为重大变更，已经申报，且已获批。产品的各项质量指标（除残留溶剂）与原标准保持一致。

2、堆密度发生变更，对溶出度一定会有影响，就看影响大小而已，所以不能先入为主。
答复：我们采购的原料用于注射剂，溶解后使用，此处工艺影响未发现。

3、残留溶剂是否发生改变？
答复：残留溶剂种类发生了改变，检测结果显示符合ICH Q3C要求，且远低。

4、原料药都发生重大变更了，对制剂的影响肯定不会小，因此楼上的“yuansoul”兄弟说得对，至少为中等变更。
答复：我们产品是注射液，从制剂工艺角度，我们确实没有分析出可能的影响。这种情况下，我们评估为微小变更。

很有可能让你改变部分工艺参数才可以生产出来制剂，要是通过一致性评价的制剂，搞不好还要补做溶出曲线对比，甚至按照重大变更报国家局批准。

供应商是在他们变更获批后，通知我们制剂厂家进行关联变更。有点被动。我们拟拟按微小变更进行，使用变更后的原料生产的第1批制剂产品，安排长期稳定性考察。不知这样安排是否妥当？和大家一起探讨。