讨论：培养基模拟灌装的安全时限问题？

药知PSA

来自PSA-无菌保证体系推动者微信群的问题：


@zero 各位好，在培养基模拟灌装重，需要模拟培养基配制后到过滤前的安全时限吗？似乎风险有点儿高，毕竟是在C级区，配液时配液罐也是敞口投料的，正常产品是做这个安全时限的，也有微生物限度考察


针对该问题，看PSA群友的讨论观点

药知PSA

@叶非：无菌工艺是从除菌过滤开始的啊！但是对于无菌有影响的，都在过滤后
举个例子，无菌过滤器完整性测试失败，无菌模拟灌装不合格，你会认为无菌工艺不合格吗？

药知PSA

@胡夏：个人认为模拟分装最差条件可以不挑战此时限，但是产品工艺验证时需要进行相关确认。

药知PSA

@吴杰：如果PV符合上市要求，需上市，建议在模拟灌装中进行，产品风险较低，除非PV时你有充分的把握

药知PSA

@Zero：在培养基模拟灌装中做失败风险更高吧？

yuansoul

很隐蔽的 广告。但是 我还是看出来了

张佳虎

模拟制剂的实际生产过程，并考虑最差条件
一般情况下，如果制剂在配制的过程没有要求时限的话，一般不需要对模拟过程进行时限要求，但是对配制后的微生物负载有要求

药知PSA

@吴杰：时限是多少？

117342780

NMPA2018年第85号通告附件2 无菌工艺模拟灌装

第5.无菌原料药生产工艺及模拟范围：

无菌工艺模拟试验应从第一步无菌操作开始，即经除菌过滤或其他方法获取无菌药液，直至无菌产品完全密封结束。

药知PSA

@Zero：10小时，产品有bak的，问题不大，培养基里做这个，风险更高，所以选择在PV时做，每个品种的PV都会做这个时限

药知PSA

@李建英：个人认为此步骤的工艺时限应该尽可能通过程序控制或流程优化以使最短，这是通则的要求，应在工艺验证中设计并确认。培养基模拟更关注的是内外环境，也就是说对于这个实验本身也应该更快的达到灭菌状态，至少应该等效或不超过实际最长的产品工艺时限，否则应该单独研究这一步的培养基的促生长能力。

药知PSA

@叶非：做事之前，先弄清楚做事的目的，才能知道要做什么。

药知PSA

@Zero：这个就是研究确定除菌过滤前药液的存放时限，考察待过滤前的微生物负荷，在PV时做这个有什么问题吗？

药知PSA

@叶健：这个问题比较契合实际的，生产过程不可能没有意外，意外的情况需要时间修补，但又不能浪费原液。我觉得PV时候做比较合理。

药知PSA

@Zero：我们的现状就是每个产品的PV时都考察了这个时限，我提这个问题，就是想听下大佬们的建议有无必要在培养基模拟时也考察这个，个人觉得无必要。配液后到过滤前除了药液的稳定性和微生物负载水平，请问还有什么其他意义。

摩西擎仗劈红海

考察的目的是什么呢？

药知PSA

@冯桂芳：这两个意义已经基本包括产品的安全性和有效性，确实够了，就看你的考察方案合理性，以及能接受的具有挑战性时限的合理设定。

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@叶非：首先，无菌工艺验证考察的是什么？是无菌工艺！
无菌工艺从哪里开始算起？
从无菌过滤器后开始才是无菌工艺的内容，无菌过滤器的内容不是考虑因素

药知PSA

@叶非：如果配置后放置时间过长，影响的是什么？
两个因素：一个是配液后溶液的稳定性（化学指标），一个是微生物负荷有可能增加
化学指标我们不讨论，微生物负荷会影响什么？溶液放置时间过长，如果微生物负荷增加，会有可能导致无菌过滤器的过滤负荷增加，超出可以承受的范围，导致无菌过滤失败。
这个考察，通常是在无菌过滤器的验证中考察，而非是在无菌模拟灌装中考察。

所以，了解到每个验证的意义，才能知道如何去设计验证方案

药知PSA

@Zero：2017年接受欧盟GMP检查时，检查员要求培养基模拟灌装的范围定义从除菌过滤开始到灌装结束

药知PSA

@Zero：去年，江苏省局来检查时，居然把配液也包括在培养基模拟灌装的范围了，然后，我错乱了