检查方法上，FDA能否突破自我？

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《制药技术》（Pharmaceutical Technology）是美国制药业的专业期刊。新年伊始，《制药技术》撰文表示：在新冠大流行期间，当检查员无法现场检查时，FDA依赖于其它全球检查报告和远程文件审查，但FDA并不认为它们等同于现场检查。对此，生产商迫切需要更多的清晰度，以解决企业的发展、甚至生存问题。

2020年FDA检查情况

尽管新冠大流行造成了限制，但FDA仍继续监督生物/制药业务，发布警告信，偶尔发出483表格，并根据风险对工厂进行检查。2020年3月，FDA推迟了例行现场监督检查，四个月后恢复进行“关键任务检查”（例如，批准潜在的新冠治疗或疫苗、供不应求的关键药物以及用于严重疾病的新颖药物），并针对该问题发布了指南。

在2020年10月6日召开的食品药品法学会（FDLI）年度会议上，FDA法规事务办公室法规事务副专员Judith A. McMeekin对与会者说：在2020年3月至2020年10月之间，FDA进行了200多次此类检查。

但是，根据2019财年FDA 483的检查数据（即2019年10月1日至2020年9月30日），在2020财年，FDA仅进行了28次生物制品设施检查，而前一财年为116次；仅进行了349次药品设施检查，而 2019财年为779次。要知道，2020财年检查数字中还包含了了新冠出行限制前的五个月时间。

McMeekin表示，FDA在现场检查前或代替性地采取了许多不同的方法，包括文件审查（根据《联邦食品、药物和化妆品法》第704(a)(4)条授权），以代替现场检查。FDA还根据美国/欧盟互认协议的，利用其它全球监管机构的检查报告。

药企角度：需要就提交的数据进行沟通

早在大流行发生之前（事实上，几十年来），FDA就已经强调：药物开发人员与FDA的审查、检查人员进行沟通的重要性。Mark I. Schwartz在FDA工作了13年，曾在FDA担任合规办公室副主任，他表示：

“很明显，如果某组织是需要批准前检查的药品发起人，组织需要就其申请与做出决定的FDA人员保持定期联系，这是关键，并且应在整个过程使用这一方法。”

在FDA新的远程文件审查程序中，强调了发起人与FDA沟通的必要性。最近的例子表明，如果没有足够的背景信息，FDA远程审查文档时会发生写什么。Peter Miller是一家合规解决方案公司的总裁，他说：

“公司可能犯的最大错误是，将整个事情直接扔给FDA。文件所有者应就文件提交的背景，要求与FDA召开会议，与他们讨论问题。”

例如，在10月份，由于新的精神分裂症治疗药物ALKS 3831的片剂包衣问题，Alkermes收到了FDA的完整回复信（CRL）。只有在公司收到CRL后，才发现FDA对片剂包衣工艺的担忧，但该工艺已用于批生产。据报道，该公司只能已针对生产规模的批次，解决了这些担忧问题。

Schwartz说：“在FDA要求文件的情况下，在发送文件之前，建议与FDA联系，这非常重要，至少要概述文件中存在的细微差别。” 他回忆起在FDA时在检查的“另一面”工作时说，“作为设施主题专家，组织应该可以提供公司记录中的有关“奥秘”。如果公司只是将文件转交给FDA，则完全缺乏这种联系，这可能导致误解，给公司带来悲剧性的后果。”

FDA角度：需要接纳新技术

到目前为止，FDA一直不愿意批准使用诸如360度视频之类的技术来进行远程设施巡视和检查。但是，监管机构，包括欧洲药品管理局（EMA）、英国药品和健康产品监管局（MHRA）、加拿大卫生部、澳大利亚治疗药物管理局（TGA）、日本药品和医疗器械局以及俄罗斯卫生部，都使用某种形式的远程技术进行远程检查。

2020年10月，McMeekin曾表示，FDA已开始尝试在食品相关调查中试用新技术，例如实况或录制的录像。她说：“随着我们从试点中学到更多信息，并决定如何以及何时使用这些和其它技术，我们致力于与受监管的行业进行透明的对话，以探讨这将如何影响我们的程序。”

但是，对于在药物检查中使用这些技术，FDA仍然保持谨慎。2020年12月，FDA药品评估与研究中心（CDER）的新闻官员Charles Kohler对制药技术杂志的书面答复中表示：

“FDA正在探索现场检查不可行时评估设施的所有选择，正在评估其它工具作为FDA检查的补充的潜在用途，包括使用远程实时流视频，来远程评估药品生产运营，以及与设施操作员和记录的其它远程和实时交互。”

有人质疑FDA是否正在迅速采取行动，将这些补充性技术用于药物和生物制品的检查。在2020年12月发表的一篇专栏文章中，FDA前官员Schwartz指责FDA“在药物短缺时不能与时俱进”。

检查，关乎公司的希望、乃至其生存

Schwartz还指出，“真正需要”及时进行批准前和许可前检查（PAI和PLI）。他说：“公司的希望、乃至其生存，在某些情况下取决于检查的及时性。”他说，至关重要的是，FDA必须找到非关键任务检查的解决方案，因为只有极少数需要执行的检查被FDA认为是关键任务：

“尽管FDA一直在进行一些记录审查，但FDA不愿根据记录审查推翻FDA的官方行动指示（OAI）状态——即使公司的记录表明完全符合，FDA也不会据此推翻先前有问题的发现。在国外监管报告是否可以推翻先前有问题的FDA发现方面，FDA方面也一直模棱两可。”

Schwartz说，绝大多数机构仍在等待FDA解释FDA将如何确定其CGMP合规性状态。他说：“对于提交新药申请（NDA）和生物制品许可证申请（BLA）的公司来说，情况已经很糟糕，但是对于拥有OAI的公司来说，这是灾难性的。”

FDA基本上是在告诉企业，在大流行结束之前，他们无法改善监管状况。Schwartz说，这实质上意味着：OAI设施不能在新的NDA、ANDA（缩写为新药申请）或BLA中列为API或制剂生产商，因此FDA无法在可预见的未来批准这些申请。”

辉瑞的痛苦

在FDLI 2020年12月会议的远程检查特别小组中，辉瑞公司的高级顾问Stephanie Haggerty讨论了公司在新冠大流行期间进行远程检查的经验。

她承认：“双方的痛苦都在加剧。”

尽管她希望新技术在未来发挥更大的作用。她说，该公司预计到2020年将进行20多次FDA GMP检查，但是从2月到12月没有任何GMP现场检查。而2020年所有GCP检查也是以现场方式在美国进行。

完美，是优秀的敌人？

Schwartz已要求FDA对其进行检查的方式进行细分，但到目前为止尚未收到答复。他感觉到，FDA的领导者担心该技术无法提供设施中正在发生的完整视图。对此，Schwartz说：“FDA在害怕，一味追求完美（perfect），这已经成为优秀（good）的敌人。”

Schwartz解释说，即使是现场检查，也无法真正提供所发生情况的完整视图。“所有检查，无论是远程还是现场检查，都只是企业CGMP合规状态的快照。在为期一周的现场检查中，检查员也只能真正看到设施的某些部分、某些活动和生产实践，也只能查看有限数量的记录。在实际检查中，FDA受到时间限制，这也局限了其在工厂中对CGMP实践的发现。

美敦力 (Medtronic)高级顾问Anne Miller在FDLI 12月举行的远程检查小组讨论会议中说，对于监管机构和公司来说，至关重要的是：要知道在远程检查中使用技术是可行的，但并不能追求完全等同于现场访问。“无论远程审计的目的是什么，作为监管机构的检查或作为发起人合规计划一部分的主动实地考察，这不仅仅在于接受最新技术，还在于最终的审计效果如何，这要基于检查的完整性和一致性。”

什么是“现场”？

对于美国相关立法，通常被解释为要求FDA检查员必须出现在现场（on site），这一问题可能减慢了FDA使用远程技术进行检查的速度。Miller说，一个简单的解决方案是，扩大或重新定义“现场”的含义。提出最佳定义，这可能需要FDA与行业合作伙伴合作，例如通过PDA和国际制药工程学会（ISPE）等组织。就如何使用这些技术，FDA不可能很快提供指南。Miller表示，PDA将在2021年1月举行一次虚拟会议，来定义其中的一些问题。具体来说，Miller说明：

任何种类的远程检查过程，都必须具备一些先决条件才能被认为是有效的。首先，设施参观必须是实时互动的，审计员需要控制自己所看的东西。此外，不允许对环境进行任何修改或扩充，而且大多数公司都不希望将相关内容录制在视频或照片中。

对于供应商和合同合作伙伴的审计，许多小公司对远程方法越来越适应，尽管许多专业人员认识到，这可能不是长期的最佳方法，其使用取决于所涉及的情况。HBT Labs质量小组负责人Joelle Yang说：“无论是远程审计还是现场审计，文档审核都是很大一部分，只要有一种安全共享文档的方法，远程审计就可以正常工作。大流行结束后，我仍计划将重点放在现场审计上，因为不清楚FDA将如何响应关键供应商（例如，合同开发和生产组织以及API供应商）的远程审计。但是，对于非关键供应商来说，远程审计效果很好。”

反复出现的违规模式

至于在工厂检查中发现的合规性问题，同样的问题往往会再次发生。在2019年10月1日至2020年9月30日之间，FDA向生物制品生产商发出了28封警告信，向药品生产商发出了349封警告信。根据FDA的说法，过去几年来，最重要的四个问题领域包括以下方面的缺陷：定义质量部门职责；对于批次失败的审查；实施并遵循实验室和取样程序序；确定超标（OOS）事件的根本原因；并建立工艺和清洁验证实践。

一些检查报告中指出了水系统和其它维护问题。例如，加拿大一家非处方药生产商观察到许多问题，其中包括缺乏工艺验证或清洁验证程序；缺乏稳定性数据；未测试入厂原材料；没有充分概述质量部门的职责；水系统存在问题。

Ref.: FDA Inspections Remain Stalled During the COVID-19 Pandemic. January 2, 2021. Agnes Shanley. Pharmaceutical Technology, Pharmaceutical Technology-01-02-2021, Volume 45, Issue 1.

syhorchid

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