《蒲答》论坛问答一周精选（2020年11月24日-2020年12月01日）

持久的永恒

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本次内容由“持久的永恒”编辑，“飞凌大圣”审核。
栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。
PS：诚招冠名商！


1、[生产制造]生产工艺问题？
问：在做制剂的时候关注温度的问题。比如一个制剂配料操作要求在某一阶段药液温度达到100℃，目前温度20℃。为了快速使温度到达规定温度，可以先设置加热温度200℃或者更高，待药液温度接近100℃时再将设置温度降低吗？可以或不可以的理由是什么？还是得看根据原辅料的特性来确定？
答（论坛ID：jhf1006）：能设定200度，应该是类似电加热的加热器，这个设备能快速达到200度，这个设备是直接接触还是间接接触药液，可不可能出现局部超过100度，但整体温度还很低，这局部温度高的药液是否稳定，是否有活性，操作是否可控等等都要进行风险评估。
若不怕麻烦，可走变更，根据实际情况全面评估一下。
不想做太多，则不推荐。
歪楼：老火汤和高压锅速成的汤，能一个味吗？
链接：https://www.ouryao.com/thread-628894-1-1.tml


2、[生产制造]培养基湿热灭菌时，F0值大于8就行了吧，不需要大于12吧？
问：培养基湿热灭菌时，F0值大于8就行了吧，不需要大于12吧？
答1（论坛ID：光风霁月）：看培养基适不适用过度杀灭，若不适用，则需要考虑残存概率法。过度杀灭也好，残存概率法也罢，都是要达到灭菌后无菌保证水平SAL≤0.000001的目的。
过度杀灭一般不考虑灭菌前的生物负荷，而残存概率法需要研究灭菌前负载物品生物负荷的耐热性和数量，再去设计你的灭菌程序。确定了可适用的基于残存概率法的灭菌程序后，负载物品日常生物负荷监测也是有必要的。
至于你说的F0值大于8，只是假定No=100 microorganisms per unit，D121℃=1.0 min，Z=10℃， NF=0.000001 microorganisms per unit，而计算 F0=D121℃*（logNo-LogNF）=1.0min*(2-(-6))=8.0min得出的。若没有灭菌前的生物负荷确定，而直接将可接受标准定为F0值大于8是不合理的。
答2（论坛ID：gmy0061）：6.3.4.2 湿热灭菌
6.3.4.2.1 在湿热灭菌过程中，应考虑避免受热不均匀或灭菌不充分现象，应对该灭菌方式进行风险评估和验证，亦可使用无菌干粉或液体成品培养基。
6.3.4.2.2 灭菌过程应遵循生产商推荐的灭菌时间和温度的建议，并对灭菌过程予以验证。确保灭菌后培养基的促生长能力，避免过长时间及过热灭菌使培养基碳化造成其促生长性能的降低，应进行促生长能力试验。
6.3.4.3辐照灭菌
使用辐照灭菌的培养基粉末，在适宜环境下进行配制等操作。辐照灭菌过程应经验证，并在产品质量报告中体现验证中所用的菌种和剂量等信息
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=628523&extra=page%3D7%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


3、[生产制造]有效数字保留？
问：编制工艺规程的时候，关于数字小数保留位数，有没有什么文件规定。
最近遇到一个问题，工艺规程里写某某原辅料120Kg和18.56Kg，还比如，液体制剂配液时，加水100Kg。
专家建议我们要把100写成100.00Kg，120写成120.00Kg，说是小数保留位数一致！
有必要吗？还是有相关文件规定？
答（论坛ID：二分之一智慧)：这要根据你们自己实际称量精度来写。比如你现在写120Kg和18.56Kg，我个人理解你们的称量范围为115～124kg和18.55～18.64kg。如果写成120.00kg，那称量范围就是119.95～120.05kg了。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=628571&extra=page%3D7%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


4、[研发注册]产品备案？
问：产品生产工艺只有分装整个流程，可行吗。不可行的话，依据是什么。注：产品主要时采购别人的大包装，进行分装成小包装，变成自己的产品？
答（论坛ID：LanBo)：1、原料药生产企业负责产品的登记，药品生产监督管理办法规定了原料不能委托生产，那么产品所有权人和生产企业是同一个。
2、变更国内包装规格的，按补充申请执行的方式，看是否可行。
3、3、境外产品分包装的按照2020.08.06发布的《境外生产药品分包装备案程序和要求》进行备案。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=628417&extra=page%3D7%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


5、[质量控制QC]浮游菌采样？
问：浮游菌D级区域采样100L，动态监测容易超行动限，在浮游菌检测时需要注意什么？
答（论坛ID：凌望）：如果洁净区的悬浮粒子、高效检漏、换气次数都是合格的，那么有可能是洁净区消毒效果不好、浮游菌点位没有避开尘粒集中的回风口造成数据假阳性、人员在操作或者走动时在浮游菌上风口走动频繁和浮游菌碟本身就被污染了，你阔以每次或每个区域在测试时留取阴性对照碟。还有可能是人员的更衣不规范而且还频繁走动造成长菌。浮游菌采样器每次使用都要进行消毒，消毒后采样器开启最少5min是采样器中的残余消毒液挥发完后再进行测试。
链接：
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6、[质量控制QC]2020年12月29日生产的产品按哪版药典检验呢？
问：一个原料品种2020版药典执行日期定为2020年12月30日，产品有12月29日的批号，检验按2015版，还是2020版进行呢？
答（论坛ID：飞凌大圣）：1、按理来说，你这个时间点生产的产品只能执行2015年版药典。
2、但是，第2天就执行2020年版的药典了，等你生产结束的时候已经执行2020年版了，假如执行标准有变化，你需要按照2015年版和2020年版同时检验放行。
3、假如下游客户还愿意买你这一批产品，他们也需要按照2版药典进行检验，才可以放行用于生产。
4、说说常理吧：你们的产品有畅销导致合格程度吗？没有的话，可以提前安排排班，把客户订单全部生产完成，估计提前1-2个月就要准备新的标准生产了，不然谁敢买你们的产品，或者说空一段时间吧，别干的那么急。
歪楼：2021.1.1凌晨0点之前生产的都执行2015版中国药典。
链接：https://www.ouryao.com/thread-628771-1-1.html

7、[质量控制QC]微生物限度中控制菌适用性检查培养时间？
问：药典中的微生物限度检查中控制菌适用性检查培养时间的规定：“在规定的温度和最短时间下培养”。比如大肠埃希菌的适用性验证：TSB 18h→MCB 24h→MCA 18h。现在有个纠结的问题就是培养时间需要掐着时间点做，还是可以理解为小于最短培养时间？同时如果按小于最小培养时间操作，会不会导致不合规？有没有控制菌验证的培养时间短于最短培养时间的？尤其是出口欧美方面的产品？
答（论坛ID：huasheng5138）：接近最短的培养时间即可，如果你非要控制最短时间，很多时候都需要人很早或者很晚才能实现。
链接：
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8、[其他]关于化学药品委托生产的问题？
问：如果一个品种想办理委托异地企业生产和自行生产两种，可能涉及部分设备参数变更，申报流程是怎样的？后续的标签中对于企业信息部分应该如何更新，是将两个生产企业都列上吗？还是按照生产企业设计两版标签呢？关于药品追溯，监管码激活和上传是持有人操作还是生产企业自行操作呢？
答（论坛ID：yangman5）：1、关于委托生产国家出了不少法规，可以学习下；
2、异地委托和自行生产并不一定要求所有的设备参数都一致，但是关键的工艺参数要一致，你有重大的变更的话，申报流程是向委托方所在地药监部门申请；
3、标签的问题，自行生产的就按照你们自己公司的打印标签即可，委托出去的，标签上面会有上市许可持有人，生产企业的信息；相当于有两版标签啦。
4、监管码操作的话两种方式都可以，看你们协议怎么约定；我们有持有人下载然后传给受托方的情况，也有受托方自行下载的情况。
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9、物料包装箱标签上发现的可疑斑点？
问：发现在库保管一批次进口包材的包装箱的外箱标签上，有不明的斑点，想请教这种斑点是什么
和该如何处置。
实际情况如下：
1.一批进口内包材的外箱标签（标签材质不明）上有或多或少的不明斑点，外箱箱体为纸质，其表面没有异常斑点（后附图）。
2.大约60%的外箱标签有类似情况。
3.此批次内包材在库已存储了1年时间（2019年12月到货）。
4.标签上被封箱胶带粘贴到的地方没有类似的斑点。
5.仓库日常运转正常，温湿度都符合常温库的规定。
个人推断：是否有可能在清关时喷洒了消毒剂或酒精造成了类似的情况？此类情况发生后，一般在制药企业是如何处置？我这里打算报偏差了，不知处置是否恰当？是否需要做相关化验来测试？如需要，做什么测试比较合适？

答1（论坛ID：yangman5）：1、从图片上来看，确实只有标签区域有斑点，估计跟标签材质有关系。赞同楼主说的消毒液喷洒的可能性较大，但有一点需确认，如果是海关喷洒消毒液，应该过不了多久就会出现类似斑点，您这个是存放一年以后出现的吗？
2、估计有外包装袋，没有影响到里面的东西。
3、可以在其他没有斑点的标签上面喷洒一些消毒剂测试一下看是否产生同样的斑点。
答2（论坛ID：峰行天下）：1、一般企业对这种情况，采用清洁方式清理，只要不会影响产品质量和标签信息即可。
2、不需要走偏差，这种情况除非公司有规定要求所有的物料标签不许有污点或其他划痕之类的才可以走偏差。
3、只要外包装完好无损，库存环境一直没有出现异常，包装没有打开过等情况不需要进行检测。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=628533&extra=page%3D7%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

山顶洞人

在我们收集问题的过程中，发现有些问题，其中不乏好问题，还没有回复，欢迎各位蒲友抓虫子。

飞凌大圣

图片搞没了吗？@持久的永恒

智者不惑820

谢谢分享。

持久的永恒

飞凌大圣 发表于 2021-1-11 13:38
图片搞没了吗？@持久的永恒

搞忘记了  

syhorchid

谢谢分享

yangman5

看着自己的回答能够上墙，心中依然会很激动，

云水风度1

谢谢分享！

奋斗小丸子

谢谢分享！

奋斗小丸子

谢谢分享！

icecreamyq

谢谢分享

meipu

谢谢分享。

dadaomijian

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沈飞1

版主辛苦了