清洁验证问题，急求大师解惑

Sean12345678912

有个问题请教下各位大师：

在执行清洁验证时，对每个设备都规定了活性残留的接受标准，但是在做验证时，发现其中一个设备的残留远远超出了接受标准，对于这种情况，执行人在偏差中描述：
用这个设备的检测值乘以共线面积加上其他设备的检测值乘以共线面积的总的残留量小于所有设备总的最大可接受残留量，来说明对下个产品无影响
我觉得这个说法是不对的，这个逻辑是有问题的，如果所有设备检测的总残留量之和小于总的最大可接受残留量就可以证明清洁效果的话，就没必要对每个设备单独规定接受标准
但是我领导质保部长竟然认为这个逻辑没问题，是可接受的，我想问问各位大师有没有相关的法规或指南有规定每个设备的残留检测值必须符合各自的接受标准，才能认定清洁有效？

mulunmulun

认为没有问题，就做验证确认一下看看

张佳虎

你们每个设备的残留限度都不一样吗？
还有你关于检测值换算总残留限度时，没有计算回收率

余默

首先是擦拭法还是淋洗法，其次得看最后限度计算的结果是什么单位，是到了平方厘米，还是多少多少升，淋洗法才涉及按设备进行取样检测。

战争的年代

如果假定所有表面上残留的分布是均匀的，可以给擦拭样品设定一个推荐值。可以根据例如ADE值、NOEL或TDD（见上）设定一批到另一批的最大允许残留值。如果知道直接接触产品的总面积，则可以根据4.2.5-I公式 目标值=maco/总表面积，计算单位面积上的污染目标值，该值可以在制订方法验证方案和检测限值时参考。也可以对同一设备和/或设备链不同的表面使用不同的擦拭限度。如果设备被分为几个部分，对可以针对设备链不同部分采用不同的擦拭限度。如果一个部件的结果超出了目标值，整个设备链的残留值仍可能是在MACO的限度以内。在设备确认和清洁验证中，可以确定哪个部件是难以清洁的。其实可以采用上述的方法来将难以清洁的部件分开来，而不需要采用最难清洁的部件作为最差擦拭情况的限度用于整个设备链。要注意不同材质表面（例如，不锈钢、搪玻璃、聚四氟乙烯）可能有不同的擦拭回收率。在这种情况下，如果把设备链划分为几个部分，将结果在一份表或类别中合并可能会比较好。合计数量应低于MACO值，单个擦拭结果不应超过在清洁验证/设备确认中所设立的最大高期望值。在使用擦拭方法测定残留量时，要进行回收率研究和方法验证

月奴

个人认为如果各设备材质一样，残留限度应该一样；材质有不一样的，不一样也可以，但建议通过增加清洁步骤（比如难清洁材质多冲洗一次）使不同材质的设备残留限度确定为一个标准最好。

Sean12345678912

张佳虎 发表于 2021-1-11 10:44
你们每个设备的残留限度都不一样吗？
还有你关于检测值换算总残留限度时，没有计算回收率

不同设备不一样的，取样方法也不一样，回收率按最差70%算的

a1234567890

可以的，本来单个设备就是总量平均分配下去的，假设某个设备超标了，而且污染物全部被带到下一批去了，但是对下一批质量没有影响，那有什么关系呢

张佳虎

也不纠结这种处理方式对不对，你只要检查清洁验证方案中关于可接受标准的要求，如果相应项目都符合就可接受
我对于某个设备表面残留限度超标，但是整体生产线残留不超标的看法是：
无法确保因为单个设备的污染超标导致整批产品中有那么几个产品集中污染超标的问题，而且这几个污染产品很难被检出
换句话说，单个设备的污染对于整批产品污染是不是均匀的，生产线里出来的单个剂量的产品中就没有那么几瓶被集中污染吗？被集中污染的产品你能确保被检出吗？这是无法是认知和判断的
所以宁可将每个设备的每个最差条件取样点的清洁都解决，整批产品的放行在清洁问题上没有担忧

月光冥想

没有问题啊，你是怎么计算每个设备的残留限度的。首先应该计算整条生产线的允许总残留量，然后理论是均匀分布的（实际肯定不是），生产线的上下游设备肯定存在好清洁和难清洁的区别，难清洁的设备如果出现超限情况怎么办，实际是能够靠你领导描述的方法来评估的。要是你重新审核一下清洁验证的计算方法，就知道刚开始就是首先计算允许的残留总量哈。

月光冥想

月光冥想 发表于 2021-1-11 14:40
没有问题啊，你是怎么计算每个设备的残留限度的。首先应该计算整条生产线的允许总残留量，然后理论是均匀分 ...

当然，在出现这个问题后，该设备的清洁方法是需要进行改善的，但是对产品的评估可以以此来说明风险。也就是该设备的清洁方法验证是失败的，但是对产品的风险是可评估的。评估的程度，建议是实际残留量要比残留总量低很多，如果差距只有30%左右，我认为是对产品有影响的。

Sean12345678912

月光冥想 发表于 2021-1-11 14:40
没有问题啊，你是怎么计算每个设备的残留限度的。首先应该计算整条生产线的允许总残留量，然后理论是均匀分 ...

不对啊，我们的设备都是分开清洗的，包括设备材质也不一样，所以不同的设备，可接受残留的标准也不一样，如果只是所有设备总的残留量小于中的最大可接受量就行了的话，那我何必要对每个设备单独规定接受标准？直接算总的不就好了吗？

Sean12345678912

月光冥想 发表于 2021-1-11 14:42
当然，在出现这个问题后，该设备的清洁方法是需要进行改善的，但是对产品的评估可以以此来说明风险。也就 ...

我举一个例子，有五个人参加考试，要求是每个人考到60分及格，然后现在有四个人考了80分，一个人考了0分，五个人的总分320大于五个人都及格的最小总分数300，那我能说这五个人都及格了吗？

tpqzerking01

这个问题我来解答，个人理解如下：
1 根据LZ描述的问题，对每个设备都制定了活性残留的接受标准，这里LZ可以说明一下是出于什么原因，为什么要为每个设备制定不同的标准，理由？（这个很关键，因为你的缘由导致出现的问题点，大家就不能针对问题点进行针对性的回答。

2 采用∑（每个设备检测值×共线面积）这个公式的前提是，假定残留物是均匀分布到与设备接触产品的总面积上的，
具体参考：PDA TR29 5.9.14 区分不同设备的限度”如果一个设备组包含上独立的容器，三个容器具有相同的表面积....残留限度总和仍然等同计算出的MAC值“。
但实际情况是，残留物不会像我们假定的那样均匀分布，所以需要根据不同设备制定不同的限度（为什么要制定不同限度，其实这样计算清洁验证不是更复杂吗？那LZ 和生产部为什么会愿意这样做，其实他们也知道，有的设备不好清洗，难清洗的设备通过设定不同的限度来引起他们自己的重视），这就是为什么1 中LZ需要告诉我们为什么你们要单独为每个设备制定不同的限度。

3 回到问题本身。所谓的MACO值，它永远都是一个累积的值（这点很重要），所以从A轮换生产B，只要B中不超过允许的A，就是安全的。谁敢保证B中一点A都没有，大家在做清洁验证的时候，擦拭TOC也不是为0。

4 个人认为，这个问题的本身不是在于讨论清洁验证本身偏差的问题，解决问题的核心在于，出现超标的时候，你们没有找到出现超标的根本原因，通过在偏差汇总描述这种方式来评估对产品的影响是不充分的，这才是LZ正确 解决这个问题的核心。

月光冥想

Sean12345678912 发表于 2021-1-11 15:31
我举一个例子，有五个人参加考试，要求是每个人考到60分及格，然后现在有四个人考了80分，一个人考了0分 ...

那你能把整条生产线或者生产设备全都取样吗？和人头普查，之类一样的道理。

yuer杨

个人觉得是很有问题的，强行合理，明明该点检测值已超制定的可接受标准，如偏差调查没有实际操作问题恰恰说明了取样位置评估合理，较差的取样位置有效，说不定还有更差的点位。只是结果不符合预期，该台设备清洁验证方法验证失败，无法完全有效清洁。而领导的逻辑是通过其他结果强行平均，想接受风险，但出发点就是错误的；第二，讨论的老师们，清洁验证化残计算每台设备计算和计算几台设备的累积残留都是可以的，通过实际生产情况选择，就像加不加安全因子完全看企业自身的接受程度，最大受限于分析方法的定量限。否则算出来的值都检测不了有什么意义。但所谓的总残留值一定是比单台设备计算出来的小的多，不是他们领导规避风险的逻辑。他的逻辑仅仅是说明所有监测点的残留总量没有超过理论的残留总量，但清洁验证要的是每个评估出来的结果都合格而不是宏观的，一个点不符合自己规定的预期那都是失败的。

Sean12345678912

yuer杨 发表于 2021-1-12 13:54
个人觉得是很有问题的，强行合理，明明该点检测值已超制定的可接受标准，如偏差调查没有实际操作问题恰恰说 ...

对。我也是这么认为的，如果只需要算出来的总的残留量小于理论的最大允许残留量的话，那我又何必对不同的设备设置不同的标准呢，我算一个总的不就好了吗

yuer杨

Sean12345678912 发表于 2021-1-12 16:46
对。我也是这么认为的，如果只需要算出来的总的残留量小于理论的最大允许残留量的话，那我又何必对不同的 ...

是的，清洁验证验证的是清洁方法而不是仅仅确认检测结果，对清洁方法而言，只有在同样的清洁剂，清洁程序，目标物等等基础上再考虑累积计算，各种各样的共线情况，但前提是既定的。

小金库

好资料，收藏了