案例解读：第三方合同制造商导致赛诺菲孤儿药sutimlimab上市受阻

nicolechan

文〡科志康

今年5月，FDA根据赛诺菲（Sanofi）关键的临床3期数据，接受了Sanofi的罕见血液病候选药sutimlimab治疗原发性冷凝集素病（CAD）成人患者溶血的生物制品许可申请（BLA），并授予了优先审查、突破性治疗和孤儿药称号。临床3期数据显示，在接受了26周的sutimlimab治疗的24名患者中，有13名达到了研究的主要终点。

然而，在11月13日Sanofi披露，FDA在一份完整回应函*(complete response letter, CRL)中抨击了sutimlimab的第三方合同制造商，称该制造商的工厂存在“某些缺陷”。笔者发现，Sanofi拒绝说明FDA信中提到的制造商是谁，也拒绝说明缺陷的性质，Sanofi声明FDA的信没有针对sutimlimab的临床发现或安全性。

（备注：*2008年8月11日后，针对药物上市申请，FDA用完整回复函取代之前的“批准”和“不批准”信函。审查期结束时，FDA会发出一封“完整回应函”，让公司知道某一药物的审查期已经结束，且该申请尚未准备好批准。该信函将描述具体的不足之处，并在可能的情况下，概述申请人为使申请获得批准而可能采取的措施。）

在新药申请被搁置的情况下，Sanofi表示将与制造商和FDA合作，以及时的方式解决这些问题，但Sanofi没有说明预计将以多快的速度提交新的申请。

笔者发现，Sanofi并不是今年唯一一家因为生产合作伙伴问题而放弃新药申请的药企。今年6月，Nabriva收到FDA的第二封CRL，阻止了该药企获得Contepo（一种注射形式磷霉素，用于治疗复杂的尿路感染）的批准，原因是Nabriva的一个欧洲合同生产工厂存在问题。Nabriva将这封信归咎于FDA由于新冠大流行相关的旅行限制而无法对工厂进行现场检查，由于没有FDA的检查人员在场，Nabriva无法证明其已修复了2019年4月收到的第一封CRL中列出的问题。

除此之外，因为生产问题而上市受阻的其他案例还有很多。例如，2017年，辉瑞（Pfizer）位于堪萨斯州McPherson的Hospira工厂收到一封警告信，阻止了摩蒙塔Momenta和山德士Sandoz联合开发的Copaxone（Teva）长效仿制药的批准，因为堪萨斯州的Hospira工厂负责该仿制药的灌装工作，两家公司收到了一封CRL，问题最终解决后，该药获得了批准，但那时已有一种竞争产品获得批准。

笔者感想：2019年我国新版《药品管理法》颁布，MAH（药品上市许可持有人，Marketing Authorization Holder）制度正式落地，这是一个好消息，同时从新《药品管理法》第四十四条可以看出，要想做好MAH，持有人必须具备质量管理能力、风险防控能力和责任赔偿能力。国际制药巨头Sanofi、Nabriva、Momenta和Sandoz等欧美药企因第三方合同制造商生产缺陷而药物上市受阻无疑是一个警示。姑且不说上市后的质量风险，因为合同制造商生产问题都会导致无法上市。笔者认为，MAH必须重视进行第三方合同制造商的筛选和审核管理，制定风险测量和控制方案，监督和控制好药品生产，不能因为把生产委托外包了就当撒手掌柜，毕竟药品全生命周期的安全、有效和质量可控责任都是MAH负责履行的。

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