小白请教无菌验证的几点问题

wangcy090406

1. 胶塞、西林瓶的清洗灭菌验证批量选择清洗机最小容量、满载容量还是产品的商业化生产批量？验证后的胶塞、西林瓶能否重复利用进行第2 第3次验证？
2. 培养基模拟灌装的批量如何确定？是否必须为产品的商业化生产批量？
3. 隧道烘箱验证可否和模拟灌装同步进行？
刚接触注射剂，很多不懂得地方，恳请大家推荐点指南、书籍之类的，恶补下知识。感谢大家！

shlzlb

1. 胶塞、西林瓶的清洗灭菌验证批量选择清洗机最小容量、满载容量还是产品的商业化生产批量？验证后的胶塞、西林瓶能否重复利用进行第2 第3次验证？
答：胶塞的清洗灭菌设备如果针对清洗效果的确认，应该每次选择日常待清洗用“新鲜”胶塞，考虑清洗设备的工作原理，不管清洗胶塞的数量，最后都是通过液位控制进水量，如果针对这种想象应该最大装载容量对清洗效果应该相对苛刻，最大装载可以结合你们日常生产批量和设备最大装载容量相对科学确定。如果只是针对胶塞灭菌效果验证，其实胶塞重复利用也没有关系，毕竟你用于温度验证的胶塞可能不用于日常产品生产，如果你有相关证明文件重复灭菌胶塞可用于正常产品生产。
西林瓶在隧道烘箱内灭菌过程是一个动态过程，你可以选择西林瓶在设备灭菌段三个不同状态分别进行灭菌效果验证监测（洗瓶开始阶段：灭菌段前面空，后面不断进瓶；洗瓶中间阶段：灭菌段前面不断出瓶，后面不断进瓶；洗瓶结束阶段：灭菌段前面不断出瓶，后面不进瓶），和实际日常生产批量的关联性不是很大，上述验证的西林瓶如果仅作为验证装载模拟物，完全可以重复利用。如果你验证过程中设计有其他验证项目监测，重复利用对验证结果可能有影响的话，评估重复利用。没有文件规定，重复灭菌西林瓶最好不用着产品生产使用。
2. 培养基模拟灌装的批量如何确定？是否必须为产品的商业化生产批量？
答：关于培养基模拟的指南对培养基模拟灌装过程讲的很充分了，其实就是如何结合实际生产工艺设计模拟灌装过程的模拟操作，包括暴露时限、模拟强度等无菌苛刻挑战条件的设计，灌装批量除了满足满足无菌保证评估用的足够数量外，可以通过相关评估或者细节设计降低灌装批量。有时培养基模拟灌装批量太大，那么多的样品在后期培养以及人工灯检过程都将徒增很大工作量。
3. 隧道烘箱验证可否和模拟灌装同步进行？
隧道烘箱验证在实际执行过程中与培养基模拟灌装过程中可能存在不便，其实如果在进行培养基模拟灌装验证过程中应该已经完成相关无菌保证方面设备验证。如培养基模拟灌装过程中可能需要降低灌装速度，增加暴露时长，但是降低灌装速度可能关联洗瓶速度以及单位西林瓶在隧道烘箱实际时间，对于西林瓶灭菌验证可能并不是灭菌除热原的苛刻条件。
刚接触注射剂，很多不懂得地方，恳请大家推荐点指南、书籍之类的，恶补下知识。感谢大家！
我个人觉得药品生产验证指南（2003版）就挺好，虽然好多年前了，也许你可能那本指南对于相关最新法规讲述的少了点，但是对于相关制剂设备的工作原理这块讲的还是蛮多的，毕竟现在的制剂生产主要都是通过相对先进的自动化设备完成实现的，熟悉设备工作原理可能更容易理解日常生产过程中产品质量控制。
个人拙见，仅供参考！

山顶洞人

1、商业化批量是基本要求，其他斟酌。重复利用这个问题，不太适宜验证，如果非要进行，会涉及挑战和很复杂的确认指标，包括成品稳定性方面等等。
2、参见指南
3、隧道烘箱的什么验证？另外，最好提前完成，否则一旦失败，风险太大

无云007

徐占鳌 发表于 2020-7-1 08:40
灭菌一般验证的是温度和生物指示剂的挑战，清洗一般也是挑战内毒素，所以不管是不是干净的，都应该用挑战 ...

你说的这个操作我比较认可，新车间，新设备用新的，再验证重复使用。

无云007

1. 胶塞、西林瓶的清洗灭菌验证批量选择清洗机最小容量、满载容量还是产品的商业化生产批量？验证后的胶塞、西林瓶能否重复利用进行第2 第3次验证？
答：胶塞、西林瓶清洗灭菌设备的验证批量应选择最小容量和满载容量，每个公司不同的产品会有不同的批量，验证的目的是针对设备不是针对特定产品。验证后的胶塞、西林瓶不可以重复第2、第3次验证，其已经清洗、灭菌一次与你正常生产时候的物料状态不同。
2. 培养基模拟灌装的批量如何确定？是否必须为产品的商业化生产批量？
答：培养基模拟灌装的批量可以参考GMP无菌附录
3. 隧道烘箱验证可否和模拟灌装同步进行？
答：最好不要同步进行，这样如果出现长菌现象，你无法分析是哪个环节出现问题，模拟灌装最好是在所有设备验证结束的状态下进行，否则会给后续分析带来很大困难。
个人建议，可以参考，但说的不一定全部正确。

徐占鳌

无云007 发表于 2020-6-30 21:36
1. 胶塞、西林瓶的清洗灭菌验证批量选择清洗机最小容量、满载容量还是产品的商业化生产批量？验证后的胶塞 ...

我又点不同的见解
1、胶塞和西林瓶清洗的物料是可以重复使用的，胶塞清洗验证用内毒素挑战实验，且灭菌对是否是重复使用的胶塞是没有要求的。西林瓶清洗一般使用核黄素和内毒素挑战实验，隧道烘箱验证的是温度，这些和是否重新使用是没有关系的。
个人意见，望您指点

无云007

徐占鳌 发表于 2020-7-1 08:19
我又点不同的见解
1、胶塞和西林瓶清洗的物料是可以重复使用的，胶塞清洗验证用内毒素挑战实验，且灭菌 ...

指点不敢，只能谈下个人想法
胶塞、西林瓶的清洗灭菌验证，验证的最终目的应该是验证对物料未清洗过的状态进行验证，而且日常生产时也是使用的未清洗过的物料，这样更贴合实际生产情况。
从帖主发的更深理解，应该是非最终灭菌产品，胶塞、西林瓶应该还经过了灭菌，如果使用已清洗过灭菌后的产品进行验证，本身就降低了风险。

徐占鳌

无云007 发表于 2020-7-1 08:35
指点不敢，只能谈下个人想法
胶塞、西林瓶的清洗灭菌验证，验证的最终目的应该是验证对物料 ...

灭菌一般验证的是温度和生物指示剂的挑战，清洗一般也是挑战内毒素，所以不管是不是干净的，都应该用挑战去做才合适，我们都是重复使用的。如果设备是初次使用，也可能使用三次新胶塞去确认清洗效果，如果是再验证，一般不会使用新的胶塞而是重复使用的胶塞。可能不同企业有不同的做法吧！

wangcy090406

shlzlb 发表于 2020-7-1 08:51
1. 胶塞、西林瓶的清洗灭菌验证批量选择清洗机最小容量、满载容量还是产品的商业化生产批量？验证后的胶塞 ...

感谢耐心回答，学习受教了

wangcy090406

无云007 发表于 2020-6-30 21:36
1. 胶塞、西林瓶的清洗灭菌验证批量选择清洗机最小容量、满载容量还是产品的商业化生产批量？验证后的胶塞 ...

感谢耐心回答，很赞同您的观点，基本和我自己现阶段理解差不多

小金库

非常感谢蒲友分享