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本帖最后由 山顶洞人 于 2020-4-26 10:28 编辑
遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。 本次内容由“王小妞”编辑，“飞凌大圣”审核 栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！
1、请教各位，我看很多人都说物料放行是质量受权人的职责，有相关法规条文吗? 问：请教各位，我看很多人都说物料放行是质量受权人的职责，有相关法规条文吗？我看法规规定的质量受权人职责都是放行产品啊？反倒是第一百一十三条提到只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。也就是说原辅料放行职责在质量管理部门而不一定是质量受权人啊 讨论这个问题主要想了解一下QA或QC放行是否必须又质量受权人授权 答（论坛ID：了了）：所谓物料放行是受权人的职责，是2010版GMP出台前，广东省2007年出台的的质量受权人管理办法（试行）里的职责之一，其它部分省份抄了这个办法。这个办法一直试行，到现在都还没转正，也没有说废止。 这个办法规定，受权人：对下列质量管理活动负责，行使决定权：1.每批物料及成品放行的批准；2.质量管理文件的批准；3.工艺验证和关键工艺参数的批准；4.物料及成品内控质量标准的批准；5.不合格品处理的批准；6.产品召回的批准。 file:///C:/Users/sa_tec2/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image002.jpg
2、偏差分级是依据偏差描述还是偏差导致的结果? 问：各位蒲友，有群友问偏差分级是依据偏差描述还是偏差导致的结果？还是两者皆考虑？他们公司是先分级再调查！ 答1（论坛ID：liyuene4）：首先出现您说的不合格事情后第一件事应该是采取紧急措施，即偏差的初步介入，不管是生产还是不在生产，紧急措施均应该是立即停止水系统，如在生产应再立即暂停生产。第二步应该做出分级也就是风险评估，不管您说的这两种情况的哪一种均是事情发生了采取了偏差紧急措施后才会发起风险评估调查，所以风险评估永远是在偏差启动后面执行的！ 答2（论坛ID：LanBo）：有些企业是先分级再调查，举个例子，水系统在线电导率或者TOC不合格（监测系统功能正常），如果车间不在生产，对产品质量无影响，判定为一般偏差或主要偏差？如果车间在生产，对产品质量有影响，可能导致产品报废，判定为严重偏差？ 答3（论坛ID：瓶瓶）：偏差可能导致的结果及风险评估。
3、GSP仓库中的阴凉库作为常温库使用? 问：GSP仓库中的阴凉库作为常温库使用，温度区间设置成常温库区间可以吗！ 答1（论坛ID：LanBo）：建议内部走变更，然后进行温湿度分布验证测试！ 答2（论坛ID：飞凌大圣）：常温库的要求是10-30℃，至于你是29.9℃还是10.1℃没人管，不超范围且温度分布均匀就可以了。在国内要考虑地理之间差异，有些需要开空调有些需要开暖气，符合要求就可以，用什么方法就显得不那么重要了！
4、纯蒸汽检测总有机碳不合格的原因可能有哪些? 问：纯蒸汽检测总有机碳不合格的原因可能有哪些？ 答1（论坛ID：AAnny）：首先，你得查明，TOC是哪个点不合格。采样点，有纯蒸汽总送口，还有支路口。如果，不合格的原因，可能有，1.冷凝水取样时，冷凝水取样不规范，飞溅，导致空气进入冷凝水，冷凝水需要成细流流下，才可靠；2.取样的器具，需要洁净，冷凝器，需要洁净，消毒；3.气源不纯，本身蒸汽气源是不是有问题，导致冷凝水有问题；3.如果总送气口是合格的，支路不合格，那就是支路不洁净，需要支路管道处理。 答2（论坛ID：LanBo）：1、注射用水TOC是否合格呢？2、TOC是离线检测还是在线检测，如果是在线不合格，离线对比一下；如果离线不合格，取样和检测时过程是否被污染，比如手碰触到瓶口或封口膜内侧，或者样品放太久，未及时检测；3、一楼说的，什么点TOC不合格，多来点信息，所有点不合格还是某个点不合格。另外，管道部件，如垫片有问题，也有可能导致TOC不合格。 答3（论坛ID：东北以东）：确认一下管道里冷凝水是不是没排干净。
5、微生物实验室人员上限验证? 问：微生物实验室（c级洁净区）人员上限验证，人数只算操作间，还是所有功能间（如更衣间，洗衣间）都算？ 答1（论坛ID：菜鸟懒飞）：只算关键房间就行了，更衣间想一想也可以，但是最好不做，平时的时候注意一下，其他房间都不会长时间呆（平时也注意一下按照关键房间的来管理下，小房间最好不要超过2个人）。 答2（论坛ID：ferarri430）：人员上限验证的目的是看人数对环境或者样品的污染。只做操作间就行了。
6、超纯水电阻率? 问：超纯水的电阻率范围是什么？ 答（论坛ID：飞凌大圣）： 1、什么是电阻率：电阻率（resistivity）是用来表示各种物质电阻特性的物理量。在温度一定的情况下，有公式R=ρL/S 其中的ρ就是电阻率，L为材料的长度， S为面积。可以看出，材料的电阻大小与材料的长度成正比，即在材料和横截面积不变时，长度越长，材料电阻越大：而与材料横截面积成反比，即在材料和长度不变时，横截面积越大，电阻越小。 由上式可知电阻率的定义为：ρ=Rs/L 推导公式：R=ρV/S^2，R=ρL^2/V 2、各种水的电阻率值是多少： （1）纯水电阻率：（25℃）理论上纯水不导电，实际中蒸馏水的电阻率是 0.1×10^6Ω·cm（欧·厘米）。（2）超纯水电阻率：（25℃）电阻率达到10MΩ*cm；电阻率在工作温度25℃时,最高理论值能达到18.3MΩ•cm。实际超纯水设备产水在线测试最高值是18.2MΩ•cm。 （3）纯化水电阻率：制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.CM/25℃,对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻率应≥1MΩ.CM/25℃。 file:///C:/Users/sa_tec2/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image003.jpg
7、原有原料车间改造为茶剂车间。 问：1、原有化药原料车间设备全部拆除（空调、纯化水系统未改变）；2、新上茶剂所需设备。请问各位大神，单就车间达到可生产条件，手续方面应该需要怎么走，需要注意什么？ 答（论坛ID：classicboy）：这个要分多种情况：1、申请变更《药品生产许可证》，增加茶剂的生产范围。2、如果没有茶剂产品：按照新申报品种到CDE申报。 如果有茶剂品种，且注册证上没有写具体车间的话，询问省局是否可以安排现场检查（等同于GMP认证。）建议除了拆除车间设备以外，把空调系统机组和管道末端初中高效过滤器一并更换，防止交叉污染。另外做好内部变更和评估，这是后续必不可少的检查内容。应该是要的，环保、消防、安全这些不在药监局范围，你要自己去咨询。
8、持续稳定性考察时间节点可以从12个月开始吗？ 问：已有该工艺的长期稳定性24个月数据，每年增加1批做持续稳定性考察，时间节点可以设置为0.12.18.24.36个月这样的节点吗？有没有法规可以借用。 答1（论坛ID：火舞精灵）：EU API GMP中有规定每年至少检测一次 11.54 Thereafter, at least one batch per year of APImanufactured (unless none is produced that year) should be added to thestability monitoring program and tested at least annually to confirm thestability. 答2（论坛ID：LanBo）：GMP 第二百三十四条持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容： （六）试验间隔时间（测试时间点）； （七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）； 条款中没有要求试验间隔时间与药典长期稳定性试验标准条件一致呀。另外，2010版药品GMP指南提到“对于上市后持续稳定性考察，其试验点一般由企业根据具体情况制定，一般推荐每年一次，或至少于开始、中间及效期时测定。”所以我认为问题不大。 file:///C:/Users/sa_tec2/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image004.png 1、GMP中的“持续稳定性考察”针对的是已上市的药品，正常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年考察一个批次，除非当年没有生产； 2、第1点条件下的“持续稳定性考察”一般在年度考察计划，或制定考察方案的时候，规定考察取样的时间点和检验项目； 3、取样时间点可以是0.12.18.24.36个月；待收集到数据分析后，规定为0、12、24、36个月，也是行的。有一些企业是这样规定的，没什么不妥。 4、最佳的办法是在规定取样时间点的时候，说明以往时6个月的数据的趋势情况，和持续稳定性考察时不取这个点的理由。 5、关于“持续稳定性考察”可参考的资料就是GMP第234条第6点，和实验室控制系统药品GMP指南中P174“对于上市后持续稳定性考察，其试验点一般由企业根据具体情况制定，一般推荐每年一次，或至少于开始、中间及有效期时测定”。 6、具体执行方法是：在稳定性管理文件中规定“持续稳定性考察”取样点的情况，什么时候取6个月，什么时候不取6个月，遇到产品可以不取6个月的，就按不取6个月的执行。
9、液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成？ 问：蒲友问：GMP条款要求，液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成。请问这个时间大家都定多长呢？ 答1（论坛ID：大呆子）：大多数是倒着来的，我想一个批量为多大，这个批量大概灌封需要多长时间，然后再以这个时间为基准进行验证。 答2（论坛ID：gmy0061）：需要对上述的工艺保持时间进行确认或验证，确保规定时间内理化或者微生物在标准范围内。
10、中间产品不等检验结果，就往下道工序进行，不违反GMP吗？ 问：中间产品不等检验结果，就往下道工序进行，不违反GMP吗？ 答1（论坛ID：星海慧儿）：中间体不等检测结果就继续下一步工序，我觉得没问题（当然，这个还要看各个厂家的文件规定，如果明文规定了必须等结果出来再往下走，那当然不行；如果没这样的规定则无妨）。首先这样做提高了生产效率，工人不可能等你半天出个结果以后再往下走，除非你这个结果对下一步投料等直接相关。其次先进行下一步后知道结果并不是不管结果了，如果结果表明中间体不满足标准规定那么这个风险和损失自然要有人承担，或者返工或者别的什么操作；如果满足标准，皆大欢喜。最后终产品也生产出来了，各个环节检测结果也出来了，都没问题，省时高效；哪个各环节出了问题同上一条。
11、工艺验证中的片重检查？ 问：工艺验证过程中的片重检查，岗位监测应检查平均片重还是每片重？ 答1（论坛ID：张佳虎）：压片工序中控检查片重及片重差异是为了保证片剂符合药品规格和单片API含药量，以及保持批内均一性。压片工序的中控项目和频次依据长期生产数据和设备运行和控制稳定性。 工艺验证期间的压片中控应该尽量全面的监测素片片重的情况，应该要监测平均片重、片重差异、最大片重、最小片重，来说明片重控制符合要求（足够多的样本平均片重最大可能的代表整批素片的平均片重），同时片重控制稳定可靠（足够多的样本片重差异尽可能的代表整批片重差异），压片设备控制及运行稳定（最大片重、最小片重超过警戒线（持续超出），来及时调整设备运行参数，进而控制素片片重，以及制定合理的警戒线） 答2（论坛ID：壮吖壮）：每片片重，监控实时变化，计算得到平均片重，监控整体变化趋势。 答3（论坛ID：k12312）：所谓暗箱操作即为无论有几个冲头，我视为一个整体，连续称取20片，称取片重填在在UCL-LCU曲线范围内，如果有一个超标则需要进行排查原因。极限差值用于评价暗箱内的实际运行情况。通过规定时间间隔内不停的抽取，评价设备的可持续生产能力，并判定设备运行多久需要进行一次维护。算了说那么多你也不一定懂，你也不一定实际操作过设备。工艺过程风险控制对于你估计也只是个名词解释。
“赤健天麻，聪明人一辈子不糊涂的保护神。” 联系方式: 天麻妹18284005401； 杨曙光13908125612； 微信同号。
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发表于 2020-4-26 08:47:01
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