原料药不能委托生产，合作何去何从？

manu00

     要放假了，这两天国家局连续放了几个重量级的炸弹出来（对于我现在的状况而言）。对于生产监督管理这块，被原料药的委托生产折磨了好几天，脑袋上又秃了一大块。现在总结下，和大家交流交流。
对于研发机构，没有实业，如何实现在制造业领域的顺利发展呢？制剂可以通过MAH来实现，而API，原来在MAH试点的时候，还能够有个MAH来坐坐，现在药品生产监督管理办法，直接堵死了研发企业\无原料药工厂的企业。
以后合作该何去何从呢？
首先，看下相关的法规条款
药品管理法：
第二十五条内容规定“国务院药品监督管理部门在审批药品时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评，对药品的质量标准、生产工艺、标签和说明书一并核准。
第四十五条内容规定“生产药品所需的原料、辅料，应当符合药用要求、药品生产质量管理规范的有关要求。生产药品，应当按照规定对供应原料、辅料等的供应商进行审核，保证购进、使用的原料、辅料等符合前款规定要求。
在第2019年103号文（国家药监局关于贯彻实施《中华人民共和国药品管理办法》有关事项的公告）
“2019年12月1日起，对化学原料药不再发放药品注册证书，由化学原料药生产企业在原辅包登记平台上登记，实行一并审评审批。”
药品注册管理办法
第十四条的内容“国家药品监督管理局建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评审批制度。在审批药品制剂时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评。药品审评中心建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器信息登记平台，对相关登记信息进行公示，供相关申请人或者持有人选择，并在相关药品制剂注册申请审评时关联审评。”
第四十一条的内容“药品审评中心在审评药品制剂注册申请时，对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评。化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业应当按照关联审评审批制度要求，在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台登记产品信息和研究资料。药品审评中心向社会公示登记号、产品名称、企业名称、生产地址等基本信息，供药品制剂注册申请人选择。”


药品生产监督管理办法
第三十三条的内容：“经批准或者通过关联审评审批的原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业，应当遵守国家药品监督管理局制定的质量管理规范以及关联审评审批有关要求，确保质量保证体系持续合规，接受药品上市许可持有人的质量审核，接受药品监督管理部门的监督检查或者延伸检查。”


总结：从上述主要的几个条款中，可以总结出主要点：

• 原料药的注册是按照关联评审路径，与制剂产品管理评审。通俗一点原料药必须和制剂捆绑注册；
• 原料药注册后，没有产品注册批件。注册批件都没有了，那也就别想成为上市许可持有人了；
• 原料药接受双重管控，一个药监系统的监督检查或延伸检查，一个是受药品上市许可持有人（也只能是制剂厂）的质量审核。注意用词“监督”、“审核”；可以说质量管理职责落在了制剂方。
  

DMF制度
一套DMF(Drug MasterFile)文件是递交给FDA的，包含在生产、操作、包装和储存一个或多个人用药过程中，使用到的厂房，操作流程或使用的物质的保密细节信息。DMF不是法律法规要求递交的，而是企业决定要不要递交。DMF包含的内容可支持: 临床研究申请新药注册和仿制药注册；
DMF申报时，递交的行政信息里必须有持有者名称和地址、制造/加工设备场地、公司联系人；
药品注册管理办法第四十四条的内容“化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评通过的或者单独审评审批通过的，药品审评中心在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台更新登记状态标识，向社会公示相关信息。其中，化学原料药同时发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签，化学原料药批准通知书中载明登记号（此处可以理解为DMF号）；不予批准的，发给化学原料药不予批准通知书。

每一个DMF号都是唯一的，持有人和加工厂的信息联起来确认DMF号；

在CDE的原料药登记信息公示页面的企业名称中需要提供持有人及加工厂的企业名称；
file:///C:/Users/ADMINI~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image002.gif

美国对于DMF一项管理要求如下：
DMF 转让他人，原DMF持有者应向新持有者提供书面转让书，并发函通知FDA该所有权的转让。通知函上应注明生效日期、提供新持有者公司的名称和地点、以及转让方负责人姓名、职务、并签字。新的DMF持有者也应向FDA发函接受DMF的转让、更新DMF信息，并承诺履行所有前任DMF持有者的责任。


从以上的信息梳理中，我们应该可以概述出：研发机构通过上市许可持有人制度管理制剂；通过制剂的管理评审来管理原料药；同时研发机构通过DMF的持有人来履行对原料药的管控。

当然，很多人还是会担心。即使这样也不能够实现对产业的完全控制，唯一的办法就是启用风险管控，尽量降低风险了。其实，哪里有100%安全的东西，收益与风险永远都是共存的。

偶尔范范小糊涂

同样《药品注册管理办法》中：
第四十三条 药品审评中心在审评药品制剂注册申请时，对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评，需补充资料的，按照补充资料程序要求药品制剂申请人或者化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记企业补充资料，可以基于风险提出对化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器企业进行延伸检查。

仿制境内已上市药品所用的化学原料药的，可以申请单独审评审批。

也就是说首仿要和制剂捆绑。3类要捆绑，4类可以单独上！

apple29

任重道远。。。。。。。。。

classicboy

本来国家局2014年委托生产公告中就明确，原料药不得委托生产啊。

mouseforever

不知你们理解的原料药委托生产是啥概念。《药品生产监督管理办法》第四十二条
药品上市许可持有人委托生产药品的，应当符合药品管理的有关规定。药品上市许可持有人委托符合条件的药品生产企业生产药品的，应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，根据国家药品监督管理局制定的药品委托生产质量协议指南要求，与其签订质量协议以及委托协议，监督受托方履行有关协议约定的义务。
受托方不得将接受委托生产的药品再次委托第三方生产。
经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。
经批准或者通过关联审评审批的原料药，没有生产条件的企业在申报前和有生产条件的企业联合申报或者关联已登记的原料药不就解决了吗？对于已上市品种可以做原料药供应商变更啊？

manu00

mouseforever 发表于 2020-4-9 09:32
不知你们理解的原料药委托生产是啥概念。《药品生产监督管理办法》第四十二条
药品上市许可持有人委托生 ...

原料在做产品上市持有人制度的时候，很多企业是按照上市持有人的模式走的，有个注册批件放在研发企业手里。原料药实行DMF制度后，很多研发企业担心没有管控受托加工厂的措施，无法打通产业链的问题。并非担心能不能申报的问题。

天使之泪002

原料药没法走持有人

manu00

天使之泪002 发表于 2020-5-8 16:26
原料药没法走持有人

是啊，后面的原料药管理模式还要不断的探索

22311862

本来国家局2014年委托生产公告中就明确，原料药不得委托生产啊。

jasmine

是啊，后续自己有原料药工艺和技术，不具备生产能力，让别的企业生产，走什么途径呢？

GMP_雏鸟

manu00 发表于 2020-4-10 14:36
原料在做产品上市持有人制度的时候，很多企业是按照上市持有人的模式走的，有个注册批件放在研发企业手里 ...

你们现在是怎么监管的呢？有摸索出方法了吗？

woyoumeng

怎么回事呢 我在官网看到 上市许可持有人 可以多家委托 其中原料药也可以，，，，，，，，，，，，，，

卡秋莎

这个目前是这样，定得明明白白的， 原料药不可以委托生产，只能是希望随着监管部门自身水平的不断提高，以后可以委托生产吧

woyoumeng

是已经登记了不能委托而已  嘿嘿

天使之泪002

原料药 需要生产许可证，  生产许可证只有原料药生产企业可以办