美国FDA警告信的制度架构及启示

罗伊鲱

宋华琳，刘炫.美国FDA 警告信的制度架构及启示[J].中国食品药品监管.2019.12（191）：28-35.
摘  要
在美国，FDA 警告信是FDA 对药品监督检查中常见的监管措施，本文力图以FDA 药物临床试验的警告信为例证，结合行政法原理，探究FDA 警告信的制度特征，明晰FDA 警告信的法律定位、适用条件以及内容要求，探究FDA 如何规范警告信的发布与终止程序，以期对我国药品监管中告诫信制度的建构有所裨益。
关键词
FDA 警告信；现场检查；药品监管
一、引言
2019 年新修订《药品管理法》更多设定了严格的行政处罚。只有对于某些尚不影响药物安全性、有效性的轻微违法行为，法律规定了“责令限期改正，给予警告”，给予违法者自我纠正的机会。
行政机关在实施行政处罚时应当遵循“执法金字塔”的范式设计，首先应选择“金字塔”底部强制力较弱、干预程度较低的执法措施，只有在该措施效果失灵时，才依次逐级上升，不断选择威慑力更强的监管措施[1]。强制力、威慑力较弱的监管措施执法成本较低，有助于合理配置监管资源，并保障被监管者的权利受到较低程度的限制，有助于被监管者主动建立内部的合规体系，有效实现监管目标。
美国食品药品监督管理局（FDA）在药品监管中，经常向被监管者发出警告信。FDA 警告信属于“执法金字塔”中强制力较弱、干预程度较低的监管措施，有助于给予被监管者自我纠正的机会，FDA进行后续的动态监管，一旦该监管工具失灵，则采取威慑力更强的监管措施。
FDA 警告信制度贯穿于药品全生命周期的监管中，FDA 对药品研发、生产、流通等各环节的违规行为都可以发出警告信。FDA 对不同监管领域的警告信的内容架构和签发程序等进行了统一的规定，本文更多以药物临床试验的警告信为例证，对FDA 警告信的制度特征、内容架构和签发程序等加以研究，以期对我国的药品监管制度建构有所借鉴。
二、FDA 警告信的制度概观
FDA 警告信是FDA 针对现场检查中发现的违规行为采取的主要监管措施，有助于改进药品监管与治理。本部分将对FDA 警告信的法律性质、适用条件和内容加以探究。
1. FDA 警告信的法律性质
FDA 警告信是FDA 在监管过程中，对存在显著违规行为的检查对象发出的劝告性通知[2]，是FDA 对违规者发出警戒，告知其有显著违规行为，应避免相同或类似违规行为再次发生的处罚形式[3]。FDA检查人员对药物临床试验相关单位进行现场检查过程中，如若发现临床试验单位具有显著的违规行为，FDA 可以依法追究其行政责任并采取制裁措施。FDA 常以警告信的形式通知相关单位，对其违规行为予以告诫，同时在FDA 网站上对外公布该警告信，对其声誉或信誉产生不利影响 [4]。FDA 通过警告信这种广而告之的方式，在一定范围内公布被处罚人的违法事实，以造成对相对人声誉的影响[5]，利用社会对不利信息的传播与评价达到制裁的效果。因此警告信是具有制裁性质的行政活动方式。
警告信是FDA 督促违规者迅速自愿遵守《联邦食品药品和化妆品法案》等法规的主要手段，是一种非正式的劝导性执法行为。警告信本身具有强制性，FDA 在给临床研究者的警告信中明确指出，“研究者必须解决这些缺陷，并建立规程，以确保任何正在进行或将来进行的研究均能符合FDA 的法规”[6]，要求违规者必须履行相应的义务。收到警告信的被监管者如果没有对警告信予以高度重视，或没有及时、充分地实施纠正措施计划，FDA 将可能在不再通知的情况下，直接采取暂缓或终止临床研究、施加禁令等监管措施。但警告信并非其他执法行为的前置程序[2]，而是一种独立的制裁措施。警告信处于“执法金字塔”的底部，当其监管效果失灵时，FDA 将采取威慑力更强的监管措施。
2. FDA 警告信的适用条件
警告信是一种劝导性的处罚措施，但实践中可能对违规者间接产生严重的后果。一方面，FDA 警告信在FDA 网站上对外公布，为公众所知晓，公众会选择性地不去选用这些被警告的药品，这削弱了相应药品的市场竞争力。另一方面，违规者收到警告信，可能会使其新药上市的批准以及药品的修改或补充申请延迟或被阻止[7]。因此，为了保护被监管者的合法权益，规范警告信的适用，发出FDA 警告信需要满足一定的法定条件。
FDA 合规计划指导手册（ComplianceProgram Guidance Manual，CPGM） 第48 章第5 部分“生物研究监查（monitor）的监管/ 行政管理策略”中规定，“临床研究者通过采取具体的纠正措施，能够纠正该违规行为，使其符合所有适用法规的要求，并且临床研究者遵守自己制定的纠正措施计划能最大程度防止将来类似的或其他违规行为的发生”[8]。在此情形下，FDA 考虑发出警告信。
第一，FDA 发出警告信的前提是，该违规行为有被纠正的可能性，且违规者自愿采取积极措施以纠正违规行为。例如，对于认为临床研究者可以自行纠正的违规行为，违规的临床研究者可以制定并实施一定的纠正措施，制定一个详细的纠正措施计划，此计划需得到FDA 的认可。对于不能由临床研究者自行纠正的违规行为，或者临床研究者故意反复从事违规行为的情形，例如临床研究者故意或多次不符合临床试验要求，或向FDA 提供虚假试验数据的，FDA 可以对违规者给予较警告信更为严厉的监管措施，做出暂缓或终止临床研究的决定 [8]。
第二，FDA 发出的警告信仅针对显著违规行为，如果该违规者不及时、充分地依据警告信的要求，来纠正其违规行为，可能导致FDA 向法院提起执行诉讼。对于一般性的违规行为，FDA 通常会向违规者发出无标题信（Untitled Letters）。FDA 在网站上公布无标题信，但不公开违规者的姓名或名称等信息，要求违规者及时纠正违规行为。如果违规者未能及时纠正其违规行为，可能导致FDA 采取威慑性更强的执法行为 [9]。
第三，纠正措施能有效防止将来类似违规行为的发生。该纠正措施能切实有助于纠正违规行为，制定纠正措施时，要求违规者做出合规承诺，承诺未来不发生违规行为。
3. FDA 警告信的内容
FDA 警告信的内容主要包括被检查对象的信息、违规行为、违反的相关法规条款、对检查对象书面回复的评判，以及关于相关时限和后果的声明[6]。
FDA 警告信中会明确被检查对象的信息、检查日期以及违规行为的具体情况，对违反规定的研究方案或药品，作出简要但足够详细的事实描述，直接说明FDA检查过程中的关注点，使得违规者有可能采取纠正措施。FDA 认定违规事实时，应具有明确的法律依据，这不仅可以防止检查人员滥用权力，保障被检查对象的合法权益；同时，被检查对象能以法规规定为准则，作出有效纠正违规行为的纠正措施。警告信中对被检查对象违反的法规条款作出明显的区别标记，使得被检查对象及时清楚地了解自己的行为如何违反法规，并有助于其作出相应的纠正措施。
FDA 发出警告信之前，应给予被检查对象陈述和申辩的机会，被检查对象应在法定期限内，对检查人员制作的现场检查报告做出书面回复、提交纠正措施计划。FDA 对该书面回复进行审查评估，当认为书面回复中列出的纠正措施不符合要求时，会将相应内容列入警告信中，要求被检查对象能出台切实预防将来发生类似违规情况的纠正措施。FDA 警告信中会公开要求，违规者应在收到警告信的15 个工作日内，书面告知FDA 采取的纠正措施，否则，可能使得FDA 在不告知的情况下，去采取更具威慑力的监管措施[2]。FDA 警告信应明确相关期限及违反警告信要求的后果，以责令被检查对象迅速纠正违规行为。这是基于执法效率及公共利益的考量，不能让被检查对象的行为长期处于违规状态。
三、美国FDA 警告信的发布程序
美国FDA 行政监管程序手册（Regulatory Procedures Manual，RPM）对FDA 警告信的签发程序进行了明确的规定，本部分将对警告信签发前的程序、警告信的发布程序及终止程序进行梳理。
1. FDA 警告信签发前的程序
FDA 警告信具有制裁性和强制性，FDA 在发出警告信之前应事先告知相对人，给予相对人陈述申辩的权利，听取相对人的意见。FDA 检查人员对临床研究者现场检查结束后，将现场发现的违规情况整理为现场检查报告（EstablishmentInspection Reports，EIRs，通常称为表483），送达临床研究者个人或单位的主要负责人。临床研究者应当在15 个工作日内，对表483 中列出的违规问题给出书面回复，并针对违规行为制定纠正措施计划。临床研究者可以对表483 中的任何内容提出异议，但大多数情况下，FDA不会因为被检查对象对违规事实认定有异议，就认为表483 出现错误，FDA 会声称观察到的缺陷是真实存在的[10]。
FDA 发出表483，不是针对被检查对象做出的最终决定，是告知被检查对象存在的违规问题，并期望其能自愿及时纠正该违规问题的过程性行为。被检查对象一旦收到表483，会立即召集有相关专业知识的人员，分析表483 中列出的违规情况，制定出能有效解决违规问题，防止类似违规行为再次发生的计划，并准备对FDA作出书面回复。被检查对象的纠正计划应列出明确的纠正措施，分析违规行为的根本原因[7]，纠正计划必须足够详细、具有实际操作性，以保证纠正后的行为符合法规要求。
FDA 应对被检查对象提交的纠正措施计划和书面回复进行审查，审查违规事实及相应的纠正措施是否符合要求[11]。被检查对象自我纠正的主要目的在于，让FDA 有足够的理由相信被检查对象会遵守FDA 执行的所有法规。FDA 审查后，如果认为被检查对象的自我纠正措施符合FDA的要求，FDA 则相信被检查对象将会遵守法规，近期不会基于过去的违规行为对其采取强制措施，并仍按照常规的检查频次进行检查。如果被检查对象提交的纠正措施计划不符合FDA 的要求，FDA 将依法对被检查对象发出警告信，并增加检查频次[7]。
2. FDA 警告信的发布程序
1) FDA 警告信的审查主体
FDA 警告信应当经过法定人员进行审核，才可发布[12]。FDA 中设立6 个行政监管中心，分别对食品、药品、生物制品、医疗器械、兽药、烟草进行监管。其中，药品评价与研究中心（Center forDrug Evaluation and Research，CDER）负责药品质量安全监管，对药品的研发、生产、流通等进行监督检查[2]。FDA 对药物临床试验研究者发出警告信前，应当经过CDER 负责“ 生物研究监查项目”（Bioresearch Monitoring program，BIMO 项目）① 的审核人员进行审查，BIMO 项目审核人员基于违规事实及其纠正措施，重点审查发出警告信的必要性与适当性[12]。对于涉及争议问题或敏感问题的警告信，还须FDA 首席法律顾问办公室（Office of the Chief Counsel，OCC）②进行审查，确保警告信中适用法律的合法性以及与FDA 政策的一致性，审查通过后才可以发布警告信[2]。
2) FDA 警告信的决定程序
CDER 对药品的研发、生产、流通进行检查，根据检查情况决定是否对相关单位或个人采取监管手段。对药物临床试验研究者进行检查时，检查人员可以不经CDER 官员或其他法定官员的审查，直接向被检查对象送达现场检查报告。检查人员一般应在3 个工作日内，将现场检查报告副本以及附件、违规产品等证据资料递交给CDER 的BIMO 项目审核人员，BIMO 项目审核人员对现场检查报告进行审查，审核人员必要时可就违规事实询问检查人员。
被检查对象可以在现场检查期间或在收到现场检查报告后，书面回复检查机构，表明已采取纠正措施或承诺将采取纠正措施，来纠正违规行为。FDA 并不会因此决定是否发出警告信，FDA 是否发出警告信取决于CDER 审核人员的审查结果。审核人员在审查时需要考虑以下因素：第一，对违规者的信誉进行审查，审查违规者是否具有严重违规的历史，违规者是否明知该行为违规而反复多次实施违规行为；第二，对违规行为的性质进行审查，审查违规行为是否明显、是否可纠正，审查违规行为是否加重了与药品有关的风险；第三，对违规者已采取或承诺采取的纠正措施进行审查，审查纠正措施是否充分，审查纠正措施是否能有效防止类似行为或其他违规行为发生[2]。
FDA 如认为违规者的纠正措施符合审查要求，或者审查时违规行为已被纠正，则不会发出警告信，而是发出回复函（response letter），表明FDA 相信该单位或个人对纠正措施的纠正或承诺。回复函中还声明，如果以后检查中发现此类或类似的违规行为再次发生，FDA 将在不另行通知的情况下采取监管措施，以督促相关单位遵守法规[2]。如果审查后认为违规行为的纠正措施不符合要求，CDER 将决定对违规者发布警告信。
CDER 决定发出的警告信中如果涉及争议或敏感的法律问题，或者警告信将要发给临床研究者或伦理审查委员会时，CDER 应当将拟定的警告信及相关证据资料提交给OCC，OCC 对警告信涉及的法律与政策问题进行审查，决定是否批准CDER 发布警告信[2]。换言之，经BIMO项目审核人员、OCC 审查同意后，CDER才能向违规的临床研究者发出警告信。
3. FDA 警告信的终止程序
FDA 警告信是FDA 针对显著违规行为作出的监管措施，当经监管机构的检查评估，认为违规行为已被纠正或不再显著，监管机构可以发出警告信的终止函，撤销对相关单位或个人的警告。若监管机构认为被监管者的回复不充分或者没有作出回复，则将不再发出新的警告信，而是根据违规情况作出后续更为严厉的监管措施[2]。
如果CDER 的评判认为被监管者的回复足够充分，该中心将核实回复中的承诺是否已履行、纠正措施是否完成。通常，在被检查对象承诺纠正的期限期满后，CDER 就会立即开展后续的跟踪检查，以核查纠正措施是否得到执行[11]。跟踪检查没有发现违规行为的，CDER 将发出终止函并对外公布，使公众知晓相关单位的违规警告已被撤销。终止函发出后，相关单位仍需采取一切必要措施，以确保持续遵守所有应适用的法规。如果在终止函发出后，FDA 在后续检查中或通过其他方式仍发现其再次出现违规行为，将在不另行通知的情况下，直接采取监管措施。
四、FDA 警告信对我国药品监管制度的借鉴意义
我国《行政处罚法》第五条规定，“实施行政处罚，纠正违法行为，应当坚持处罚与教育相结合，教育公民、法人或者其他组织自觉守法。”《 行政处罚法》第二十三条则规定，“行政机关实施行政处罚时，应当责令当事人改正或者限期改正违法行为。”FDA 警告信制度的精密设计，对我国药品监管中贯彻处罚与教育相结合原则，更好地责令当事人改正违法行为，以更少成本、更高效率来更好地保障药品安全，都相当有借鉴意义。
1. 完善责令改正制度
我国的责令改正通知书与FDA 警告信类似，都是药品监管部门期望违规者迅速、自愿采取纠正措施的主要监管手段。我国的责令改正通知书不同于FDA 警告信之处在于，其只发给违规者，一般不公开发布，使公众无法知晓该药品存在缺陷。相对于FDA 警告信而言，我国责令改正通知书的惩戒性与威慑性较弱[13]。或许应借鉴FDA 警告信的形式内容与发布程序，特别是未来通过责令告知通知书向社会公开，以达到令违规者迅速、自愿在规定期限内纠正违法行为的目的。
2. 改进检查通报制度
此外，我国药品监管部门的检查通报在形式上与FDA 警告信有相通之处，两者都注明了被检查对象的信息、违规问题及违反的相关法律法规。但我国的检查通报中有时并未明确违规行为所违反的具体法规条款，而只是以“相关规定”来指称。例如，检查通报中会指出，某公司某某行为严重违背了《药品生产质量管理规范》相关规定，被检查对象收到这样的通报后，无法迅速明确其行为违反了哪条具体法律规定，这不利于其采取有效的纠正措施。未来检查通报中应列明违规行为的情形，列明违规行为所违反的法律规范具体条款。
3. 告诫信制度的引入
国家市场监督管理总局2019 年10月15 日在官方网站上公布了《药品生产监督管理办法（征求意见稿）》，首次提出了告诫信的概念，该征求意见稿第五十八条规定：“国家和省、自治区、直辖市药品监督管理部门通过监督检查发现药品生产管理或者疫苗储存、运输管理存在缺陷的，应当依照规定发出告诫信，责令企业整改”。该征求意见稿第七十二条则界定了告诫信的概念，规定告诫信“是指药品监督管理部门在药品监督管理活动中，发现药品上市许可持有人或者药品生产企业违反《药品管理法》及其实施法规和其他质量管理规范行为，以及药品存在质量风险的情形，依规定发出的信函。”该规章征求意见稿要求，告诫信应当列举存在缺陷或问题并依规定公开，药品上市许可持有人或者药品生产企业应当按照告诫信的要求采取必要的控制措施。
就药品生产中的违规行为发布告诫信，给予违规者自我纠正的机会，是一种劝导性的监管措施，它有助于以更少的成本来实施动态监管，让监管企业建立并持续符合药品质量合规体系，以更好实现监管任务。美国FDA 就警告信的发布主体、发布程序等做了全面、周延的规定，在中国未来的药品监管制度设计中，可以借鉴美国监管经验，对药品监管中的告诫信制度作出更为缜密的设计。未来可考虑以规章或规范性文件的形式，对药品监管中的告诫信制度作出专门规定。可以拓展告诫信在我国药品监管中的适用范围，可考虑将告诫信引入对药物研究开发、药品经营、药品使用等多个环节中，令告诫信适用于药品全生命周期的监管过程。同时还应进一步明确如何开展相应的检查，明确告诫信适用的条件，设计告诫信的标准格式文书，明确发布告诫信的主体，设计发布告诫信的内部审核程序和对外发布程序，明确被监管者接到告诫信后应采取哪些回应措施、提交哪些类型资料。通过告诫信制度的系统建构，有助于更好地丰富我国药品监管中的工具箱，通过监管方式创新，确保药品安全有效。
①“ 生物研究监查项目”是FDA 于1977 年建立的药物临床试验监管项目，对药物临床试验进行现场检查，评估临床试验数据及结果是否符合FDA 临床试验的管理规定。
② 首席法律顾问办公室负责管理FDA 的法律工作。它向FDA 提供法律咨询意见，但在组织上不是FDA 的一部分，而是从属于卫生和公众服务部。

yuansoul

不用问，你又听不懂。

yuansoul

24日，在一片抗议声中，一场备受关注的听证会在英国伦敦伍尔维奇刑事法院拉开帷幕，该法院就是否同意美国政府引渡维基解密创始人阿桑奇开启庭审。

提出引渡要求的美国政府律师在法庭上指控阿桑奇犯有十余项罪名。他被控与美国前陆军情报分析师曼宁密谋入侵五角大楼的计算机系统，并散布包含伊拉克和阿富汗秘密线人身份的文件。

美方律师詹姆斯刘易斯表示，阿桑奇发布的大量机密材料让“线人暴露在危险中”，他的举动实际上帮助了美国的“敌人”，因为很多美方秘密线人在机密文件暴露后 “消失了”。

美方还指称，他们在2011年突袭基地组织创始人本拉登时，就曾在拉登的住宅区里发现过维基解密发布的文件。

对此，阿桑奇的律师团队做出抗辩，否认阿桑奇公布机密文件是故意“将生命置于危险当中”。律师还称，2010年时，维基解密就和英国《卫报》、美国《纽约时报》及其他媒体达成合作，对25万份被泄露的资料进行修订并公布。

阿桑奇的另一位律师马克萨摩斯说，“在此过程中，美国政府和国务院向媒体提供了建议的修订意见。”并且，阿桑奇和一位同事曾试图警告当时的国务卿希拉里克林顿将要发生的事情。

萨默斯表示，美国政府知道这一切，但随后他们却称阿桑奇“肆意地将生命置于危险之中”。他总结说，“这一引渡请求是否公正地反映了美国政府所了解的情况？答案显然是否定的。”

法庭上的阿桑奇感觉如何？

——律师：美国曾考虑“毒杀”阿桑奇

此次听证会上，有关阿桑奇的境况也成为焦点之一。听证会第一天过后，阿桑奇曾11次被带上手铐，且他庭审时阅读的案件相关文件也在返回监狱后被没收。律师抱怨称，这些行为干扰了阿桑奇参与本案的能力。

阿桑奇的法律团队还表示，引渡将是“极度不人道”的行为，阿桑奇将因此面临长期监禁，并“极可能会自杀”。

另外，根据25日的听证会记录，阿桑奇律师菲茨杰拉德告诉法官，阿桑奇在厄瓜多尔驻伦敦大使馆内和律师的私下会面曾受到秘密监视监听，美国情报机构还曾考虑在阿桑奇藏身的使馆中策划谋杀:“他们讨论了是否应该考虑采取更极端的措施，比如在大使馆绑架或毒死阿桑奇。”

听证会第三天，当法官问阿桑奇感觉可好时，阿桑奇做出了这样的回复：

“我不能与律师进行保密的通话，而指控方每天的沟通时间要多100倍。我本是这个听证会的参与者，但事实上却和温布尔登网球公开赛的观众一样(只能看)。”

法官回应说，除非选择提供证据并为自己辩护，否则，通常不允许被告人讲话。

听证会喧嚣中进行

——支持者们集会声援阿桑奇

听证会上，辩护双方唇枪舌战，互不相让；法庭外，阿桑奇的支持者们呼声震天，甚至一度干扰到听证会审理。

据报道，听证会的第一天，数百名支持者在法庭外，高呼“放了阿桑奇！”地区法官凡妮莎巴莱塞不得不呼吁人群降低音量，因为他们扰乱了审判程序。

阿桑奇之后从被告席上站起来说，“我非常感谢公众的支持，我知道他们肯定很反感……”

但法官阻止他说话，而是让他的律师菲茨杰拉德代为表述。

菲茨杰拉德说，“阿桑奇说的是，由于外面的噪音，他听不见也无法集中注意力。”

但是，英媒报道称，法庭外人们对阿桑奇的声援几乎没有停止过。

阿桑奇先生的父亲希普顿也在声援队伍中。他说，“被任意拘留十年后遭受痛苦的人是朱利安。我在这里支持你，今天下午过后，我可以回家喝杯咖啡。但是记者朱利安阿桑奇会回到连续10年来他一直待着的牢房”。

远在美国旧金山湾区的民众也在英国驻旧金山总领事馆外集会，要求释放阿桑奇。抗议者们高喊“释放朱利安阿桑奇”的口号，轮番用扩音设备表达对阿桑奇的支持。

漫长的审判在后头

——阿桑奇接下来将面临什么？

27日，经过对后续听证会日期的简短讨论，法庭在下午3点前休庭。阿桑奇引渡全面听证会的第一阶段暂告结束。

下一阶段的引渡听证会将于5月18日复会，届时，法庭将传唤证人并进行交叉询问，预计这一过程将持续3周。而最终裁决结果可能将于8月出炉。

阿桑奇的律师认为，一旦阿桑奇被定罪，将面临最高175年的刑期。而阿桑奇的父亲希普顿也于此前表示，长期监禁损害了儿子的健康，引渡到美国等同于判他死刑。

尽管第一阶段的引渡听证会已经结束，但决定阿桑奇命运的审判还远远没有结束。无论最终结果如何，预计败诉方都将会提起上诉。而这意味着，阿桑奇最终将何去何去，都不会在短时间内得出结果。

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