细胞因子的研究

毒手药王邓智先

细胞因子的研究


1. 回顾
细胞因子是一类在抗体免疫及炎症反应中起重要作用的分泌性低分子蛋白质，它由免疫细胞（淋巴细胞、单核巨噬细胞等）和相关细胞（成纤细胞、内皮细胞等）产生。它能调节细胞分化增殖和诱导细胞发挥功能，是高活化多功能的多肽、蛋白质或核蛋白。细胞因子用于临床治疗疾病的研究从上世纪80年代初开始，1986年第一个得到美国食品和药品管理局（FDA）批准用于临床的细胞因子是IFN－α，至今至少有十个以上的细胞因子在美国，欧洲和世界各地用于临床治疗疾病。
2. 细胞因子的受体
  细胞因子的受体其化学本质是蛋白质。由于蛋白质的三级结构使其分子中的电性分布不同，肽链中含羰基、亚胺基和羧基等基团，以及分子内氢键和原子间的静电力，使其维持螺旋结构，造成一部分自由功能基的凹陷，彼此靠近以致影响每个功能基的活性；另外，在肽链中常存在"邻近基团参与效应"，使各功能基变得较为异常，物化性质如酸碱性、电荷密度分布等与正常功能基不同，这样，就构成了细胞因子与受体反应的活性中心，即受体部位[4]。细胞因子的受体属于催化性受体，目前已知的这类受体都是跨膜蛋白，当胞外配体与受体结合即激活受体胞内段的酶活性。这条信号通路的特点是不需信号偶联蛋白，而是通过受体本身酶活性的激活来完成信号跨膜传导。配体（如EGF）在胞外与受体结合并引起构象变化，这种只跨膜一次的Tyr蛋白激酶受体形成同源或异源二聚体，从而在二聚体内彼此相互磷酸化受体胞内肽段的Tyr残基，即实现受体的自磷酸化。自磷酸化的结果是激活了受体的Tyr蛋白激酶活性，磷酸化的Tyr残基可被含有SH2结构域的胞内信号蛋白所识别并与之结合，由此启动信号转导。

3. 目前细胞因子的药效状况及其原因
基因工程技术的发展为免疫性疾病的治疗提供了许多生物制剂，如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等。但是，这些生物制剂大多因其来源的生物异源性而易引起异常的免疫应答和毒副作用。这里所谓的“生物异源性”其实质是细胞因子的肽链有一个空间构象问题，由于细胞因子的受体具有特异的空间结构，这就注定了与它发生特异性结合的细胞因子也必须具有特定的空间构象。而肽链构象又与分子本身形成过程密不可分。

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