新修订药品管理法与变更控制

天空之城

新修订药品管理法与变更控制

相较于旧版药品管理法，在新修订的药品管理法中增加了药品变更控制的条款，条款内容分布在第七章“药品上市后管理”的第七十九条、第十一章“法律责任”的第一百二十四条和第一百二十七条，可见对药品生产过程中的变更进行管理、控制的重要性。

一、变更分类

1.在新修订的药品管理法第七十九条中要求对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，包括重大变更和其他变更。

2.在GMP规范（2010年修订）第二百四十二条中要求企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。

3.在CDE出台的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》中根据变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，将变更分为三类：I类变更属于微小变更、II类变更属于中度变更、III类变更属于较大变更。

4.在CDE出台的《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》中根据变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，将变更分为三类：I类变更属于微小变更、II类变更属于中等变更、III类变更属于重大变更。

5.美国FDA＆CA506A节（FDAMA 116节修正）和21CFR第314.70节对已批准药品的生产变更做了规定。根据生产变更对药品的安全性和有效性存在的潜在影响程度将变更分为：重大变更、中等变更、微小变更。

6.日本对制剂生产过程的变更分类为：部分变更和轻微变更。

7.欧盟Reg.（EC）NO.1234/2008第2条款规定，变更分类为：微小变更（IA类变更、IB类变更）；重大变更（II类变更）；延伸申请；紧急安全限制。

综上对比，可能后续出台的药品管理法实施条例或药品生产过程变更指导原则时会将变更分类明确为：重大变更、中等变更、微小变更。

二、变更监管措施

新修订的药品管理法第七十九条要求：属于重大变更的，应当经国务院药品监督管理部门批准，其他变更应当按照国务院药品监督管理部门的规定备案或者报告。通过该条款以及后续的第一百二十四条和一百二十七条罚则，我国对于药品生产过程中变更监管措施的思路大体上可见一斑，即可能为重大变更需批准，中等变更需备案，微小变更需报告。

美国药品生产变更也分为重大变更、中等变更、微小变更三类。重大变更需提交事先审批的补充申请（PAS）,经FDA批准后方可销售变更后的药品；中等变更分别需提交30天后生效的补充申请（CBE30）或立即生效的补充申请（CBE），无须FDA批准提交申请30天后即可销售或无须FDA批准提交申请后可立即销售；微小变更在年度报告中体现，无须提交申请即可销售，只需在年度报告中说明。

新修订的药品管理法第三十七条要求：药品上市许可持有人建立年度报告制度，可能会要求把药品生产过程的微小变更在该报告中体现。

三、变更分类所包含情形和需要提供的材料

     目前国内药品生产变更时主要参考的资料为CDE出台的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》等，这些指导原则列举了一些在药品生产过程中出现的变更情形和相应的变更分类，还包括了需要开展的验证研究工作和所需要提供的材料。但与国外变更指南相比，系统性和细化程度不够，指导性不强，且未按照新修订的药品管理法中变更的分类和采取不同的监管措施来描述变更指导原则。故期待CDE出台根据新修订的药品管理法关于变更的要求来修订已许可上市药品生产变更的指导原则。

大呆子

变更的说法各不相同，需要统一的解释才能保持一致

山顶洞人

CDE估计不干这事，企业自己负责，持有人自己负责，而且新法只分了重大和其他，现在的指导原则还分了三级呢。

是是而非

确实要给到明确的定义才能够更好地执行

佳俊

学习学习。

hohomomo

感谢楼主提出的疑问，最近正好在修改变更方面的文件。

yuansoul

魅族一袋

annaline225

按照疫苗来看，国家局应该对变更会出台具体的法规文件

syhorchid

已许可上市药品生产变更的指导原则也需进行相应的修订

22311862

确实要给到明确的定义才能够更好地执行