我读PD-1审评报告-----注射用卡瑞利珠单

青山依旧在

我读PD-1审评报告-----注射用卡瑞利珠单

作者：CHer

恒瑞医药注射用卡瑞利珠单抗已正式获CDE批准上市。注射用卡瑞利珠单抗（研发代号SHR-1210）是江苏恒瑞医药股份有限公司自主研制而成的尚未在国内外上市的人源化PD-1单克隆抗体，是目前三款国产PD-1抗体新药之一，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的治疗。

【卡瑞利珠单抗】

√商品名称：艾瑞卡

√性状：本品为白色至类白色粉末或块状物。这是唯一一家冻干制剂，其他（含进口）均为水针。

√剂型剂量：200mg/瓶

√给药周期：200 mg/次/2周

√半衰期：5.50±1.67天 ,半衰期较短

【适应症】

cHL是淋巴瘤的一种独特类型，为青年人中最常见的恶性肿瘤之一。目前对于cHL，化疗±放疗是一线治疗标准，而大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）是二线治疗方法，但在国内移植失败后尚无有效的治疗措施，因此在我国对于复发/难治性cHL患者三线及三线以上无标准治疗，存在迫切的临床需求。

【药理机制】

T细胞表面的PD-1受体与其配体PD-L1 和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。注射用卡瑞利珠单抗是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体（HuMAb），可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和 PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1 通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。

【有效性】

在中国开展的三线及三线以上复发或难治cHL 患者中的开放、单臂、多中心II 期研究，旨在评估SHR-1210 在复发或难治性cHL 中的安全性和有效性。符合FAS 集定义的共66 例，FAS人群中，中位年龄是34.5（范围：20-64）岁，其中男性37例。既往化疗方案的中位数为3 个（范围：1-10），71.2%（47 例）的患者既往系统性化疗≥3线；7.6%（5 例）患者既往接受过维布妥昔单抗（Brentuximabvedotin）治疗；13.6%（9 例）的患者有自体干细胞移植史；48.5%（32 例）患者有既往放疗史。

本研究的主要疗效终点是由独立影像评估委员会（IRC）参照Lugano2014 淋巴瘤疗效评价标准评价的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点是由研究者评估的ORR、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、至缓解时间（TTR）和总生存期（OS）。

表1 ：IRC 评估结果与研究者评估结果的对比

	研究者评估（N=66)    (截至2018 年9 月18 日)	IRC 评估疗效（N=66)    (截至2018 年9 月18 日)
客观缓解率（ORR）n（%）（95%CI）	53 (80.3%) (68.7%, 89.1%)	51 (77.3%) (65.3%, 86.7%)
疾病控制率（DCR）n（%）（95%CI）	65 (98.5%) (91.8%, 100%）	64 (97.0%) (89.5%, 99.6%)
完全缓解（CR）n（%）	26 (39.4%）	21 (31.8%)
部分缓解（PR）n（%）	27 (40.9%)	30 (45.5%)
疾病稳定（SD）n（%）	12 (18.2%)	13 (19.7%)
缓解持续时间（DoR）
事件数（%）	18 (34.0%)	12 (23.5%)
中位数（月）（95%CI）	NE (9.5, NE)	NE (9.4, NE)
6 个月的DoR  率（%）（95%CI）	77.4% (63.6%, 86.5%)	85.9% (72.6%, 93.0%)
9 个月的DoR  率 （%）（95%CI)	66.7% (51.9%, 78.0%)	81.3% (67.0%, 89.8%)
11 个月的DoR  率 (%) (95%CI) *	55.6% (30.8%, 74.6%)	61.4% (35.8%, 79.3%)
12 个月的DoR  率 (%) (95%CI) *	NR	NR
无进展生存时间  （PFS）
事件数（%）	26 (39.4%)	19 (28.8%)
中位数（月）（95%CI）	11.3 (11.3, NE)	NE (11.2, NE)
6 个月的PFS 率（%）（95% CI）	75.8% (63.5%, 84.4%)	84.6% (73.2%, 91.4%)
9 个月的PFS 率（%）（95% CI）	69.6% (56.9%, 79.2%)	79.5% (67.3%, 87.6%)
11 个月的PFS 率（%）（95% CI)	66.2% (53.3%, 76.3%)	75.5% (62.6%, 84.6%)
12 个月的PFS 率 （%）（95% CI) *	NR	NR

*数据尚未成熟

本品的有效性数据方面，研究者和IRC 之间评估有差异，但是不论是研究者评估还是IRC 评估均明显高于历史对照，并且对于复发/难治的cHL 患者,无论受试者的既往治疗方式、疾病状态等，本品治疗均是有效的。

【不良反应】                                                   

不良反应发生率100%，严重不良反应发生率12%

表2.卡瑞利珠单抗不良反应及发生率

	不良反应症状	发生率
类比顺位不良反应（所有级别%）	皮肤反应性毛细血管增生症	97.3%
	发热	42.7%
	皮疹	6.7%
免疫相关性不良反应	反应性毛细血管增生症	74.1%（共731 例）
	肺炎	2.7%
	腹泻及结肠炎	0.9%
	肝炎	9.1%
	肾炎	0.4%
	甲减	20.5%
	甲亢	6.7%
	甲状腺炎	0.3%
	垂体炎	0.1%
	肾上腺功能不全	0.4%
	高血糖症及I型糖尿病	1.5%
	皮肤不良反应	2.8%
	胰腺炎	1.3%
	血小板减少症	1.7%
	心肌炎	0.3%
	结膜炎	0.1%
	脾脓肿	0.1%
	肌炎	0.1%
	口腔黏膜炎	0.1%
	光电性结膜炎	0.1%

【有条件批准，待研究点】

本品在人体试验中较同类药物出现了明显的皮肤血管增生反应，但其作用机理尚不清楚。非临床研究显示卡瑞利珠单抗与人VEGFR2 具有弱结合，这一现象可能与其增生反应有关，该毒性反应是否有可能在皮肤以外的其他组织发生也尚不清楚。

申请人需继续开展本品毛细血管增生症相关作用机制研究，包括体外研究以及不同动物种属的毒理学研究，以及在临床研究中增加血VEGF 检测和不良反应发生部位的病理活检等探索性研究内容，进一步分析阐述本品发生血管增生反应的可能机理。继续进行体外研究意味着临床前研究需重新开展，这对于恒瑞来说无疑是一个挑战。

【市场前景】

目前国内已上市的PD-1产品有5个，其中进口产品2个，国产产品3个。3个国产产品分别是恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、信达生物的信迪利单抗、君实生物的特瑞普利单抗。目前上市的五款PD-1单抗只覆盖了三种适应症，分别是非小细胞肺癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤。恒瑞医药卡瑞利珠单抗的适应症是霍奇金淋巴瘤，这一适应症与信达生物的信迪利单抗相同。未来这两种产品一定会展开激烈的竞争。由于信迪利单抗较卡瑞利珠单抗先行进入市场，卡瑞利珠的半衰期较短，给药周期短，且卡瑞利珠单抗在人体试验中较同类药物出现了明显的皮肤血管增生反应，这是“独家”不良反应，其作用机理也尚不清楚。作为唯一的冻干制剂，使用便利性上有待加强，医院可能并不愿意使用，作为冻干制剂，比一般水针的造价成本更高，这可能成为该产品直接成本的瓶颈，很难大幅度降价，在今后销售、进入医保等远期策略上受限。综上卡瑞利珠单抗要想在PD-1产品市场中占据有利位置还有很长的一段路要走！

报告链接：https://www.ouryao.com/thread-504451-1-1.html

樱落晨晨

刚看了艾美达的一篇文，视觉类似

syhorchid

谢谢分享

michong06

谢谢分享

271195033

本品在人体试验中较同类药物出现了明显的皮肤血管增生反应，但其作用机理尚不清楚。血管增生在临床上是什么表现？

给我蓝胖两个面

刚看了艾美达的一篇文，视觉类似

小金库

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