愚公对新版GMP“药物开发中体现GMP要求”的个人认识

愚公想改行

药物开发的目的在于设计具有质量要求的产品及持续生产出符合预期性能产品的生产工艺。药物开发研究,以及生产经验中所获得的信息和知识，都可为药品质量标准和生产控制提供科学的理解。

关键的、在很大程度上能影响产品质量的因素，如原料药、赋形剂、直接接触药品的密闭包装和生产工艺，都是在药物研发阶段初步建立起来的。因此，药物开发研究过程中所获取的信息也是风险评估的基础。

新版GMP在“第二章质量保证”中的第九条（一）中明确指出：“药品的设计与研发体现本规范的要求”。

对于药物研发中如何体现GMP的要求？我谈几点个人看法。

药物研发从工艺的角度讲，是一个由小试到中试，再到交付车间完成商业化生产的过程。

（一）小试阶段：

    小试是一个处方筛选、剂型筛选、工艺筛选、辅料（赋形剂）筛选、内包装筛选等摸索、研究的阶段，这是个“从无到有”的寻找、确定过程，不需要，也无法符合GMP要求。

（二）中试阶段：

中试是建立在小试工艺研究成熟的基础上，从小试 “模型化研究”向“工业化生产”过渡的必经环节，目的是确保按中试中初步确立的操作规程能始终生产出预定质量标准的产品。它是利用在小型的工业化生产设备（其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致）进行生产的过程。

产品研发的“中试”是GMP的切入点，具体体现在以下几个方面：

⑴小试已初步确定了所用物料的相关技术要求，中试开始时应该按GMP相关要求来筛选供应商，一旦中试成功，该供应商就确定了，大生产时不得随便变更。

⑵中试阶段应按GMP相关要求制订原辅料质量标准，为药品注册及工业化生产作准备。

⑶开始中试放大阶段就应考虑、考查所需的各种设备的材质和型式是否适合工艺和GMP相关要求。

⑷中试阶段应该根据小试研究报告的结果确定中试生产的参数范围；确定中间体/中间产品的质量标准；制订各种SOP；中试批生产记录应按GMP的要求规范起来；参与中试生产的员工应按GMP的要求进行相关培训；中试过程文件需QA批准。

⑸在检验方面：起始物料、中间体、成品检测和相关记录应按GMP的要求建立；分析方法要经过验证；仪器仪表应按GMP要求进行校验；试剂、溶液应按GMP要求进行配制和管理；标准品的管理等应按GMP要求来规范。

⑹包装贴签：中试样品应按GMP要求进行稳定性考察（加速试验和长期稳定性试验），稳定性数据为确定产品有效期（复验期）提供依据；所选择的包材应按GMP要求来规范管理。

⑺中试结束后要根据中试情况，判断是否需重新确定产品的工艺参数和产品控制指标（原料、中间产品等），并对中试中出现的或需完善的，在报告中加以说明，为以后正式生产提供基础。

总之，中试生产的一切活动要符合《药品生产质量管理规范》（ＧＭＰ），产品的质量要达到药用标准。美国ＦＤＡ还规定，在新药申请（ＮＤＡ）时要提供原料药中试生产（或今后大规模生产）的资料。

注：发此贴仅为“抛砖”，但愿能起到“引玉”的效果。

贴中表达的纯属个人观点，不妥之处期待同行的纠正，以利于达到“相互学习，共同提高”的目的。

最近太忙了，没有太大的精力致力于新版GMP中一些深层次问题的思考，见谅啊！

大傻子

佩服老哥！
都开专栏了，写出的文章水平就是不一样。

愚公想改行

大傻子 发表于 2011-11-7 10:51
佩服老哥！
都开专栏了，写出的文章水平就是不一样。

莫乱赞!多发表不同意见,以利于共同提高!
欢迎你回归!

华佗

俺看的眼睛疼，下午再慢慢研究！

大呆子

愚公的排版技术有待改进

看起来费劲，有空再来学习

愚公想改行

大呆子 发表于 2011-11-7 11:03
愚公的排版技术有待改进

看起来费劲，有空再来学习

我排版时是很标准地,但一发上去,版面就变了,我也不知为什么?

andyouandme

EMA/FDA/APIC/都有关于研发GMP的论述，大家可以找来看看

要求很具体

美国FDA指南最具体，对一期还是2期临床试验样品，如何生产和包装，都要求很明确。。。

小利

看了愚公前面第一点有一点小小的异议，GMP的精华就是记好你所做的，做好你所写的，那么药物的研发阶段各项开发方案必须要有各项方案和记录，且保证各项方案的科学符合性，记录的完整性与正确性，比方你的工艺摸索的实验方案是否正确运用了数量统计学知识进行设计，得出的结论分析是否正确可靠，那一系列的问题都是你需要记下来的，这些都得用符合GMP的方法留下你的原始记录、图谱以及实验方案

云水禅心

       很高兴看到楼主的这篇贴子，首先对楼主分享的个人心得表示感谢，受楼主影响，就楼主所提的新版GMP正文第九条中“药品的设计与研发体现本规范的要求”时所说的小试阶段“不需要、也无法符合GMP要求”，谈点个人的不同理解：
       符合GMP的要求并不应该是只有有了产品专属的硬件、软件与人员后才能做文件化的形式式符合，研发阶段的符合性应该是一种设计理念与GMP法规符合性的考虑，从源头上真正理解实施GMP的目的，更好的保证产品的质量。
      1、小试处方与物料筛选与GMP的关系：比如在处方筛选与相应物料选择时，必须要考虑所用物料的GMP法规符合性，新版GMP第一百零二条明确规定“药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。”这一点GMP钟对的不只是上市产品，对产品研发同样适用。如果达不到，就会出现小试完成后，要中试或商业化生产时找不到符合法规要求的物料。
      2、新版GMP第十三条“质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。”第十四条“应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。”第十五条“质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。”这三条同样适用于产品研发的初期。在今天，我们都已经知道产品的质量源于设计，尤其是在处方、剂型及工艺、辅料等筛选环节，对产品本身的安全性、有效性的质量风险评估起着决定性的作用，在此环节进行质量风险评估与控制是必不可少的。这是小试阶段符合GMP要求的又一个体现，这里的风险控制做的好，是为产品的最终质量打下了一个坚实的基础。
      以上仅为个人观点，不妥之处，欢迎指出。

愚公想改行

云水禅心 发表于 2011-11-7 14:25
很高兴看到楼主的这篇贴子，首先对楼主分享的个人心得表示感谢，受楼主影响，就楼主所提的新版GMP正 ...

仁者见仁,智者见智!
发贴子目的就是"引玉"!不同解见更受欢迎!

愚公想改行

小利 发表于 2011-11-7 13:56
看了愚公前面第一点有一点小小的异议，GMP的精华就是记好你所做的，做好你所写的，那么药物的研发阶段各项开 ...

你所提到的,从我个人理解上讲,应属于GLP的相关要求,我谈得问题,是从研发到工业化生产过程中,GMP的"介入",我的观点不知你是否接受?

愚公想改行

云水禅心 发表于 2011-11-7 14:25
很高兴看到楼主的这篇贴子，首先对楼主分享的个人心得表示感谢，受楼主影响，就楼主所提的新版GMP正 ...

小试阶段主要是按GLP要求来,我是这样认为地!

云水禅心

愚公想改行 发表于 2011-11-7 14:59
小试阶段主要是按GLP要求来,我是这样认为地!

GLP、GCP及GMP各自的侧重点只是不同而已，但其中心是相同的，就是为了最终药品质量的符合性而进行的各种操作与控制，关联是必然的，主题讨论的既然是GMP的要求，当然就只分析GMP条款中的要求了。

andyouandme

我不会QQ，年纪大了，不会使用啊。。。。。。。。。

andyouandme

愚公想改行 发表于 2011-11-7 14:59
小试阶段主要是按GLP要求来,我是这样认为地!

小试阶段，主要依据GMP基本原则就可以，不必严格执行。
FDA2011版工艺验证指南在第一阶段，工艺设计process design stage提到，操作要符合良好的文件规范，指的就是这个要求。



GLP不能被乱用，GLP主要规范动物试验，毒理药理研究，不是规范药学研究的。

这个不能混淆。

愚公想改行

andyouandme 发表于 2011-11-7 15:56
小试阶段，主要依据GMP基本原则就可以，不必严格执行。
FDA2011版工艺验证指南在第一阶段，工艺设计proc ...

呵呵!谢谢指点,学习了!

愚公想改行

andyouandme 发表于 2011-11-7 15:54
我不会QQ，年纪大了，不会使用啊。。。。。。。。。

怕我经常打扰你,对不?那不免强了!欢迎你经常光顾,不断纠正我贴子中存在的问题!先拜师啦！

小利

我认为GMP、GLP、GAP
GSP等等都是一个中心思想，就是如何保证药品的质量的几个段落，而且有一些内容本来就是界限模糊，可以说他在大生产的概念内，也可以说他在药品研发的阶段。不管问题归属的段落在哪里，只要我们本着中心思想的原则，其他都好说。

小利

而且由于GLP根本没有像GMP那样得到广泛的重视，所以我觉得新版GMP强调将研发纳入GMP管理范畴是很有道理的

愚公想改行

小利 发表于 2011-11-7 18:11
而且由于GLP根本没有像GMP那样得到广泛的重视，所以我觉得新版GMP强调将研发纳入GMP管理范畴是很有道理的

你说得有道理。