【知药学社】注射剂（以及各液体剂型）研发技术要点之（包材、生产系统、给药器具...

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距离注射剂一致性评价征求意见稿发布刚好一年多时间，在这一年多时间里对注射剂药学研发和生产要求又上了一个新台阶，当然除固体制剂以外其他剂型虽然没出相关具体的指导原则，但是研发要求是一样严格。

其中包材、生产管道相容性、金属元素、使用过程相容性等研究这一块，同步提高到国际最新要求，本文主要针对注射剂及各液体剂型研究中的生产管道、包材相容性、输注（使用）过程相容性及金属元素杂质研究等发表一点浅见，仅代表个人观点，不好或者不对的还请大家多提宝贵意见，有问题可以随时讨论和指导，谢谢！

知药学社社员黄迎春

逃不掉的相容性

包材相容性：各液体剂型重点研究关注内容之一，最近N年研发热词之一……研究的总体思路是药物与包装材料发生相互作用的可能性和药物的给药途径对人体安全的风险。

生产系统相容性：生产管路等，需要提供相容性良好的数据，除常规的研究外，要注意管路浸出离子，各种添加剂等的研究，应该按照ICH各指导原则提供研究资料.....

金属元素杂质：需要按照ICH相关要求对金属元素杂质进行研究，区别不同剂型，原辅料包材等引入金属元素杂质的可能性......

给药器具相容性：如雾化装置和样品相容性、注射剂输注过程相容性、口服溶液使用中和量杯等各种相容性研究……

纵观世界各国对药品包装材料、元素杂质等方面的管理规范，以美国和欧盟要求最为完备，深入研究它们的技术性法规文件，可以发现其对高风险药品的容器密封系统及其他相容性要求更是严谨。比如美国发布的人用药和生物制品容器密封系统工业指南和欧盟的塑料类包装材料指南。除了要求包装组件和构造材料的内容外，更注重药品与包装材料安全性息息相关的可提取物和可浸出物的评估。

另外，美国药典、欧洲药典和日本药典的通则中均有关于包材相容性研究的指导原则可以借鉴。中国药典20版征求意见稿也加入了金属元素杂质研究的详细要求。

在元素杂质法规正式实施前，我们在检测时一般用重金属检查法。比如USP231重金属限量检查法，

它实际上就是一种通过比色法测定药品中重金属的半定量方法。以后会面临逐渐淘汰。

自2008年美国药典专家小组建议使用新的章节取代当前的重金属章节，用新的方法测定这些元素，直到2010年USP232和233两个章节公布，232规定了24种元素的PDE并进行了分类，风险评估上按照剂型和是否人为添加的基本原则。233规定了两种检测方法，ICPOES和ICPMS，后者比前者拥有更高的灵敏度。

最终于2018年1月1日，FDA和ICH将这套新的元素评价系统正式实施。

24种元素被分为4类，分别是1类、2A、2B和3类，按照剂型和是否有意添加来进一步的评估需要考察的元素。如果是原辅料、设备、工艺中含有或使用到按照有意添加来进行评估，如果没有则按照剂型分类考察。正常情况下一个剂型需要考察的元素通常在20个元素以上。

近年来，我国也先后发布了一些包装材料的相容性指导原则，内容有涉及到玻璃、塑料、弹性密封件等的具体文件。

先看几个概念，第一个是管道、包材、输液过程相容性：简单的说，就是包材或其他部件对药品的影响和药品对包材或其他部件的影响。他们之间的关系是相互的，是辩证的。

相容性部分从项目开始小试的时候即要进行，除了制剂常规检查项目外（比如有关物质、含量，可见异物，不溶性微粒等）还需要研究金属元素和各种添加剂（玻璃包材遇到特殊PH值需要加测电镜扫描），常规指标各公司自己在进行小试或者生产后，均可自己进行，其中金属元素和各种添加剂等研究一般企业因为设备以及人员问题，都无法进行，需要委托，第三方相容性研究也是特指几部分，涉及到的仪器有电镜，ICP-MS,GC-MS,HPLC-MS,HPLC,GC等等。

第二个概念是模拟试验，那么与之相匹配的一个概念是可提取物。模拟实验又叫提取试验，是指采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对包装或其他组件材料进行的提取试验。可提取物就是在这种条件提取出来的化合物或元素。

第三个重要概念相互作用研究，它又包括三个方面。分别是迁移实验、吸附试验和可浸出物。与模拟试验不同，对于相互作用研究首先要有个认识，药品与包装间的相互作用不足以产生不可接受变化药品或包装质量的影响。

相互作用研究强度和相互作用试验设计取决于药品各自不同的理化状态。对非固体药品：相互作用的风险需要根据每个药品进行广泛和适宜的研究。相互研究可包括：迁移研究，比如监测塑料材质中的物质迁移入药品；吸附研究以评价由于吸附而导致的药品量的减少。

第四个重要概念是可提取物和可浸出物它们之间的关系‍，二者之间存在着交集关系，可提取物因为条件剧烈一般大于可提取物的范畴，可浸出物也可以超出可提取物的范畴。为什么呢，因为有些相互作用只有在稳定性研究时才能被发现，所以包材相容性要结合稳定性试验进行，任何发现的变化都可能是相互作用引起的。对于可提取物和可浸出物在研究对象和方法上是又明显的区别的。

从安全性的角度，主要有两个方面。与制剂直接接触的部件需要重点研究，那么与制剂非直接接触的部件也需要考虑，具体的要评估风险。

从各个部件的组成材料角度看，需要考察的材料有玻璃、金属、塑料、橡胶、硅胶等等。

从工艺中的接触部件角度，无非包括三个方面，生产系统、包材、给药器具。

对高风险制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究，用研究结果证实包装材料与制剂具有良好的相容性，或是所选包装材料用于其制剂是安全的。

研究流程大致这样：1 信息收集，2 信息整合，这两个也可以看做一步，3 实验方案设计，4 模拟实验，5 迁移实验，6 总结评估等。

收集的信息需要进行整合，整合除了考虑部件信息外，还要结合药品处方组成和工艺、产品规格、存储条件、给药途径、给药方式、配伍方式和每日最大临床实用剂量等信息。

根据以上信息，筛选出各个部件可能的添加物和元素杂质，另外再结合一些行业标准。

接下来一个非常重要的工作就是AET的计算，AET的计算方法可以参考ICH Q3C和Q3D，以及EMA发布的遗传毒性杂质指南来进行，计算过程相对比较繁琐复杂，甚至有些添加成分查不到任何毒性数据。这个时候需要评估一下该成分的毒性了，最终可以根据相似结构的化合物毒性来确定限度。指导原则里还给出了另外一种算法，就是使用SCT算法，这种计算方法对于制剂规格比较大情况对检测仪器的灵敏度要求很高。对于毒性特别强的物质，需要根据具体情况制定更低的可接受限度。

根据整理的信息确定下来研究的内容，按照法规的要求制定实验方案。过程中注意数据完整性，研究内容的全面性、科学性等。

使用ICP-MS这样的无机质谱来监测元素杂质的水平。下面这张图是我们对某玻璃制剂的元素全扫描，原子质量从4~300，几乎涵盖了元素周期表中所有元素，和空白做对比，看一下是否存在未考虑到的有害元素杂质。在注射液生产过程中很容易造成污染，导致药液中某个或某几个元素超标。因此注射剂的金属元素研究是必须的，尤其是pH值偏酸偏碱或者有一些特殊辅料的。

玻璃的模拟试验可以参考美国药典1660玻璃内表面耐受性评估指南中加速脱片试验方法。给了3种模拟溶剂，试验温度和时间。我们在做玻璃模拟时要结合药液的生产工艺中的极端条件，根据情况调整pH和时间等条件。

塑料类材料主要是聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯等高分子材料，研究表明，高分子塑料对药物的影响主要表现在对药物的吸附作用、添加剂的浸出、降解产物、透气透湿性及元素杂质浸出等方面。目前常使用的输液容器以聚丙烯材质为主，因为聚氯乙烯材质的输液容器对部分药物有较强的吸附性。塑料材质组件同样需要考察元素杂质的浸出，也需要使用ICP-MS对塑料类材质考察Ba、Cu、Pb 、Cr、Cd、Se、Al等金属元素的检出情况。

药品中一般使用的是丁基胶塞，丁基胶塞化学稳定性好，但其成分复杂，应该重点从这样几个方面来考察。

一是落屑，丁基胶塞在洁净度、杂质含量以及对药物的抽提性等方面都比天香橡胶有明显的优点，但胶塞的耐穿刺落屑性能却逊于天然胶塞。落屑对溶液的澄明度和不溶性微粒等指标有直接影响，对用药安全存在隐患。

第二点要关注的是吸附，丁基胶塞与注射液接触时，可能会吸附溶液中的有效成分而导致药物浓度下降，影响其药理作用。例如对抑菌剂三氯叔丁醇的吸附，可使其抑菌效能降低，影响药品质量。

第三点胶塞依然要关注元素杂质的浸出。主要根据胶塞的常用填充剂成分，常见的浸出元素有Mg，Ca，Zn，Si，Ti，Fe，Al等

第四点，和塑料研究相同，有机的添加剂是胶塞相容性研究的考察重点。右边是胶塞中常见的添加剂种类，一方面从供应商提供的成分组成去考虑，另一方面需要对提取物进行全扫描分析。例如胶塞中常添加炭黑，那么我们就不得不采用较高灵敏度的方法对多环芳烃进行考察。

各种相容性研究的内容，它不是个简单的指标，还要涉及到药品本身的一些基础知识，对药学的了解和相关性占到一半以上，说到底它还是一个药学研究过程中的问题，药学问题就要用药学的思维来进行。良好的相容性研究可以帮助选择包材，选择合适的生产线，提前免除大生产样品的不合格导致的时间物料人员浪费等等。

另各种相容性研究需要和处方工艺筛选以及生产良好的结合，需要制剂人员，质量人员一起制定相关方案，有条件的企业自己进行，没有条件需要委托专业的第三方，自己的技术人员需要和专业的第三方技术人员多沟通。

gmy0061

感谢分享。。。。不错的思路

syhorchid

谢谢分享

大可1980

感谢楼主分享

lygly

感谢楼主分享

belle818

谢谢楼主分享                                   

wflyxm

谢谢分享