无菌制剂工艺模拟试验批量计算公式……

石头968

国家药品监督管理局关于发布除菌过滤技术及应用指南等3个指南的通告（2018年第85号）

2018年9月11日正式发布……

1.除菌过滤技术及应用指南
2.无菌工艺模拟试验指南（无菌原料药）
3.无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）

《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》中：

6.4.1 无菌工艺模拟灌装数量应足以保证评价的有效性及完成模拟方案中设计的各种干预活动。应通过风险评估对所设计的灌装数量、持续时间、模拟方式、预期收率作出合理说明。

6.4.2 生产批量小于5000支，模拟灌装批量至少与生产批量相同；产品的生产批量在5000支至10000支，模拟灌装数量应与产品实际的生产批量相当；大规模生产，即产品的生产批量大于10000支，最低模拟灌装数量应不得低于10000支；对于超大批量的生产规模，例如大于100000支，则应考虑适当增加模拟的灌装数量；如采用密封性生产设备，可适当降低模拟数量。

其中提到“相同”“相当”“适当增加”……但是如何实现“相当”和“适当增加”，大家比较困惑，各企业怎么做的都有……

我想建立一个数学公式来计算“模拟灌装批量”应该值得探索：

假设生产批量为N支

1、生产批量小于5000支，模拟灌装批量至少与生产批量相同

模拟灌装批量为N支

2、生产批量在5000支至10000支，模拟灌装数量应与产品实际的生产批量相当

其实大部分企业会选择“相同”批量，如果仅仅是合规的“相当”，应该是适当增加就可以了

模拟灌装批量为：5000+（N-5000）*1/x   适当增加一定的比例就好了，假设x=10，生产批量每增加1000支，模拟灌装批量增加100支

X=5也可以啊，3也行，具体多少系数，我也不知道。

3、生产批量大于10000支小于100000支，最低模拟灌装数量应不得低于10000支，那就选择10000支好了

也就是说，10万支以下的，可以选择1万支模拟灌装量。

4、生产批量大于100000支，则应考虑适当增加模拟的灌装数量，1万支为基数，适当增加，怎么增加？

模拟灌装批量为：10000+（N-100000）*1/x   适当增加一定的比例就好了，假设x=10，生产批量每增加10000支，模拟灌装批量增加1000支

x=10，应该差不多了，因为10万支也才要求模拟灌装1万支。

但是，为什么5000-10000支，不与生产批量“相同”而要“相当”呢？

另外，“应通过风险评估对所设计的灌装数量、持续时间、模拟方式、预期收率作出合理说明。”这一条怎么做呢？

大家赶紧一起来进行“风险评估”吧，接下来，我就搞不懂了，呵呵……

摩西擎仗劈红海

不要拘泥于字眼，要整体看一句话。
A：至少与...相同，可以理解为≥某个数量；
B：与...相当，可以理解为在一个区间内就行，区间要科学合理（sound and scientific）；
C：草稿版的时候我就想问是哪个脑残定的个不小于批量的10%，正式版删掉了，但是还是留了一个口子让批量大的产品适当提升APS模拟数量。对此我只想说，脑袋有坑啊！先不论100000这个分界线怎么来的，APS模拟数量已经达到10000支的情况下，增加模拟数量还有没有多大意义？至少现在欧盟和FDA都还没在用10000支，这次创新真是够可以的了。

山顶洞人

相当这个词是让人蛋疼，从上下要求来理解，上一个是不得少于批量，下一个是可以少于批量，但有限。干脆别烦了，全部按批量操作就行了。
只有最后一个，以1万为基数那个，做点文章吧。估计数量可以少，但是持续时间不能省。
其它的123，省的那点支数，还不够解释的口水和消耗的脑汁

石头968

山顶洞人 发表于 2018-9-18 14:27
相当这个词是让人蛋疼，从上下要求来理解，上一个是不得少于批量，下一个是可以少于批量，但有限。干脆别烦 ...

所以，这个法规有点坑

石头968

摩西擎仗劈红海 发表于 2018-9-18 14:33
不要拘泥于字眼，要整体看一句话。
A：至少与...相同，可以理解为≥某个数量；
B：与...相当，可以理解为 ...

科学合理，风险评估……
至少，适当增加……
都是坑啊，不知道怎么填

石头968

摩西擎仗劈红海 发表于 2018-9-18 14:33
不要拘泥于字眼，要整体看一句话。
A：至少与...相同，可以理解为≥某个数量；
B：与...相当，可以理解为 ...

至少相同，应该是一样的数量。
相当，应该是……按比例增加的意思，否则就相同得了。
10万的分界线，坑得很……但是底限1万支，适当增加，也可以理解为按比例增加的意思
就是不知道如何“适”当……呵呵

摩西擎仗劈红海

石头968 发表于 2018-9-18 16:19
至少相同，应该是一样的数量。
相当，应该是……按比例增加的意思，否则就相同得了。
10万的分界线，坑 ...

看看后面会有相应的解答不，这个无菌制剂的已经算不错的了，无菌原料药的那个指南，我都没整明白到底指导了个啥

石头968

摩西擎仗劈红海 发表于 2018-9-18 16:26
看看后面会有相应的解答不，这个无菌制剂的已经算不错的了，无菌原料药的那个指南，我都没整明白到底指导 ...

研究一下

山顶洞人

摩西擎仗劈红海 发表于 2018-9-18 14:33
不要拘泥于字眼，要整体看一句话。
A：至少与...相同，可以理解为≥某个数量；
B：与...相当，可以理解为 ...

估计是你仗剑劈出来的坑，哈哈！

山顶洞人

石头968 发表于 2018-9-18 16:43
研究一下

是应该好好研究下，坛子里研究气氛淡了不少，发动一下，系统讨论呢

volador

我就这么写，怎么理解是你们的事

到时候卡不送够给你落一条

hhxx2018

摩西擎仗劈红海 发表于 2018-9-18 14:33
不要拘泥于字眼，要整体看一句话。
A：至少与...相同，可以理解为≥某个数量；
B：与...相当，可以理解为 ...

观点A：赞成。
观点B：基本赞成。一个区间，这个区间多大呢？如果批量为10000，模拟数量设为5000或6000，有点不妥。相当，就是差不多，能够相抵的意思，不能相差太大。区间要科学合理，这个难把握啊哈。
观点C：赞成。

hhxx2018

1、赞成摩西擎仗劈红海的观点。即“至少与...相同，可以理解为≥某个数量。”
2、按照这个公式，系数设定为10，10000支，灌装数量为5500，这个数量与相当相差比较远；就算系数为2，灌装数量为7500，也还是相差比较远。
3、赞成你的观点。
4、觉得你这个公司的科学依据没有。
但是适当增加不是随意增加，这就有点犯难了。
不过从最后一句“如采用密封性生产设备，可适当降低模拟数量。”判断，列出这些数据的目的是想证明灌装操作过程的无菌。绝对无菌的情况是不存在的。是不是可以从数理统计学角度考虑这个问题。
个人想法。

摩西擎仗劈红海

hhxx2018 发表于 2018-9-19 10:24
1、赞成摩西擎仗劈红海的观点。即“至少与...相同，可以理解为≥某个数量。”
2、按照这个公式，系数设定 ...

其实，按照以前的经验，如果商业化批量小于10000支，那APS就模拟实际批量；如果商业化批量大于10000支，那APS就模拟10000支。
指南不改之前很清楚，改了之后估计大家都有点绕了，说得不明确。

摩西擎仗劈红海

山顶洞人 发表于 2018-9-18 21:15
估计是你仗剑劈出来的坑，哈哈！

看到你的头像我就会想到一句台词，release the baby

hhxx2018

摩西擎仗劈红海 发表于 2018-9-19 10:37
其实，按照以前的经验，如果商业化批量小于10000支，那APS就模拟实际批量；如果商业化批量大于10000支， ...

是的，不明确。
这些词，很难把握，经常被诟病。

hhxx2018

摩西擎仗劈红海 发表于 2018-9-19 10:37
其实，按照以前的经验，如果商业化批量小于10000支，那APS就模拟实际批量；如果商业化批量大于10000支， ...

是的，不明确。
这些词，很难把握，经常被诟病。

石头968

volador 发表于 2018-9-18 23:35
我就这么写，怎么理解是你们的事

到时候卡不送够给你落一条

没这种套路吧

石头968

hhxx2018 发表于 2018-9-19 10:11
观点A：赞成。
观点B：基本赞成。一个区间，这个区间多大呢？如果批量为10000，模拟数量设为5000或6000 ...

相当，我理解还是按照比例增加就可以了
如果5000以下按照实际数量，8000要求7000才“相当”，那还不如统一规定“相同”。
我觉得5000以下按实际量，相当的话，对应如下：
6000对应5100,7000对应5200,8000对应5300,9000对应5400，1万对应5500，也可以吧，呵呵
或者，公式中的X再小一些也行

石头968

摩西擎仗劈红海 发表于 2018-9-19 10:37
其实，按照以前的经验，如果商业化批量小于10000支，那APS就模拟实际批量；如果商业化批量大于10000支， ...

新的指南降低了模拟量的要求，5000以上降低了模拟量，思路不错……