降低API生产药用辅料标准

四羟基合铜酸钠

现在公司所生产产品为非无菌原料药。其中某产品生产过程中使用氯化钙（药用级）将产品由钠盐转变为钙盐，该产品已注册申报并已上市。最近氯化钙（药用级）价格攀升，公司想使用AR级氯化钙替代药用级的氯化钙，用于该产品的生产。

各厂家物料质量与药典标准对比如下：

项目	中国药典	供应商1（二水合氯化钙）	供应商2（无水氯化钙）	供应商3(二水合氯化钙)
性状	本品为白色、坚硬的碎块或颗粒；无臭；极易潮解。	无	无	无
鉴别	本品的水溶液显钙盐的鉴别反应与氯化物鉴别(1)的反应（通则0301) 。	无	无	无
酸碱度	取本品3.0g，加水20ml溶解后，加酚酞指示液2 滴；如显粉红色，加盐酸滴定液（0.02mol/L)0.30ml，粉红色应消失；如不显色，加氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)0.10ml，应显粉红色。	碱度（以OH-计）≤0.004mmol/g	pH=8.0~10.0	碱度（以OH-计）≤0.004mmol/g
溶液澄清度	取本品l.0g，加水10ml溶解后，溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更浓。	澄清度≤4号	澄清度≤4号	澄清度≤4号
硫酸盐	取本品l.0g，依法检查（通则0802)，与标准硫酸钾溶液2. 0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02% )。	硫酸盐≤0.01%	硫酸盐≤0.02%	硫酸盐≤0.01%
钡盐	取本品2. 0g，加水20ml溶解后，滤过，滤液分为两等份，一份中加临用新制的硫酸钙试液5ml，另一份中加水5ml，静置1小时，两液均应澄清	钡   合格	称取1g样品及1g乙酸钠，溶于15mL水中，加一滴冰乙酸及0.3mL重铬酸钾溶液（100g/L）,放置15min，溶液不得混浊	称取2g样品及2g乙酸钠，溶于15mL水中，加一滴冰乙酸及0.3mL重铬酸钾溶液（100g/L）,在5min内不得有混浊呈现
铝盐、铁盐与磷酸	取本品1.0g，加水20ml溶解后，加稀盐酸2滴与酚酞指示液1 滴，滴加氨制氯化铵试液至溶液显粉红色，加热至沸，不得有浑浊或沉淀生成。	无铝盐,铁≤0.002%，磷酸盐无	无铝盐，铁≤0.001%，磷酸盐≤0.003%	无铝盐，铁≤0.002%，，磷酸盐无
镁盐与碱金属	取本品l.0g，加水40ml溶解后，加氯化铵0.5g，煮沸，加过量的草酸铵试液使钙完全沉淀，置水浴上加热1小时，放冷，加水稀释成100ml，搅匀，滤过，分取滤液50ml，加硫酸0.5ml，蒸干后，炽灼至恒重，遗留残渣不得过5mg。	镁≤0.01%，无碱金属，但存在钠≤0.01%，钾≤0.01%，锶≤0.02%	镁≤0.1%，无碱金属。但存在钠≤0.1%，钾≤0.01%，锶≤0.05%,锌≤0.01%	镁≤0.01%，无碱金属。钠含量≤0.01%，镁含量≤0.01%,钾≤0.01%，锶≤0.02%
重金属	取本品2.0g，加醋酸盐缓冲液（pH=3.5)2ml与水适量使溶解制成25ml，依法检查（通则0821第一法），含重金属不得过百万分之十。	重金属≤0.001%	≤0.001%	≤0.001%
砷盐	取本品1.0g，加盐酸5ml与水23ml，依法检查（通则0822.第一法），应符合规定（0.0002% )。	无	砷≤0.0003%	无
含量	本品含 CaCl2 •2H20 应为 97.0%〜103.0%。	≥98.0	CaCl2≥96.0%	CaCl2·H2O≥98.0%
其他项目	N/A	N/A	硝酸盐≤0.005%	N/A

根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》中第三类变更原料药生产工艺重要求

基本可以判定为Ⅱ类变更

现在有部门提出，直接使用AR级的产品使用中国药典2015版进行检验，若AR级物料检验后符合药用级标准则代表可以使用AR级物料代替药用级物料。

想请问各位专家，如何进行判定是不是可以进行变更？变更应该走怎么样的流程，法规依据有哪些？

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发帖若有不合规的地方，请版主、管理员及各位专家见谅。

wsx

当初注册为什么写药用级氯化钙，脑子进水了，只是原料合成，没必要。

做研究后备案或补充申请，每个省可能不一样。

jxnu2006

wsx 发表于 2018-7-18 10:16
当初注册为什么写药用级氯化钙，脑子进水了，只是原料合成，没必要。

做研究后备案或补充申请，每个省可 ...

此言差矣，市场上有药用级辅料，就必须用药用级，连调pH的氢氧化钠都是如此，何况其他？

山顶洞人

原料药的生产，对于所使用的原辅料并没有强制要求药用级，例如起始物料，哪来的药用级。
严格来说，药用级这个东西，是对于制剂所用原辅料的要求，即使如此，确实找不到药用级的时候，可以自行参照建立药用标准检测使用。
你这个问题里面，药典标准指导的是制剂辅料，不是原料辅料。所以很多指标是从人体安全性上考虑的，而原料药的生产会有除杂等工艺，对于投料的东西要求并没有那么严格。
法规方面，就研究指导原则就可以了，具体多和官方沟通，要有自己的主见，从安全性上多评估就可以了。其它不太熟，只能回答这么多了。

zysx01234

山顶洞人 发表于 2018-7-19 11:07
原料药的生产，对于所使用的原辅料并没有强制要求药用级，例如起始物料，哪来的药用级。
严格来说，药用级 ...

立马换了马甲，貌似还是VIP几个字母显眼

zysx01234

原料药的确没有必要啥都选药用级的，其实原料药阶段就是比化学品高级了那么一点点【从生产环境看，最后工序的精烘包需要洁净区】。
从华海的基因毒性杂质案例，可以吸取一些经验教训，成品质量指标中增加一些内控项目也必要的，当然也需要增加一些新的研究——比如成品的未知杂质进行质谱结构解析，可能基因杂质限度确认等。

Doitasyoulike

原料药不是一定要用药用级的
问题是你已经报上去了
可能CDE不会同意你降低质量标准
或者你买AR级的氯化钙但是检测项目和质量标准不降低

山顶洞人

zysx01234 发表于 2018-7-19 12:25
立马换了马甲，貌似还是VIP几个字母显眼

我也觉得，这绿油油的看着真是瞎眼！

hongwei2000

如果不影响产品质量的话
AR级都夸张了
但你已经是批准的了
准备变更补充申请吧

四羟基合铜酸钠

Doitasyoulike 发表于 2018-7-19 13:25
原料药不是一定要用药用级的
问题是你已经报上去了
可能CDE不会同意你降低质量标准

公司并未准备降低辅料的质量标准。公司在购买AR级氯化钙后仍然会按照目前氯化钙物料的检验标准（2015版药典标准）进行检验。（公司高层主要担心对下游制剂会产生影响）