中试放大阶段的任务
（1）验证小试工艺是否成熟合理，各步中间体及产品合成工艺是否接近生产要求。
（2）考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、反应条件、后处理操作等方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否适合工业化生产。
（3）进一步考察和完善各步工艺参数，对每一步反应和单元操作均应得到稳定的数据，并进行物料衡算及标准操作规程制定。
（4）对工艺中涉及到的各生产设备进行材质和型号的选择。
（5）确定各步反应对传热和传质的要求；各步反应中加料方式、加料速度对反应的影响。
（6）反应装置中搅拌器型式和搅拌速度的考察。
（7）加热/冷却载体的类型及要求（蒸汽、热水、盐水等）。
（8）提出“三废”的建议处理方案。
（9）确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的规格或标准；一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。
（10）各起始物料、辅料、有机溶剂、操作工时与生产周期等的确定。
（11）综合整个合成路线的工艺流程、各个单元操作的工艺规程来制定标准操作规程。
（12）修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关的工艺过程，严密观察在中试情况下（局部过热、局部物料浓度异常过高等反应介质的不均匀性）各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。
中试经验小结
1、中试不单是小试的简单的放大，中试放大生产过程中搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的过程均与小试不同，小试时应尽量摸拟中试的条件去做。
2、有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题，是在实验室研究阶段怎么都碰不到的，有机合成反应就是这么神奇，按照小试得出的最好条件按比例扩大，结果确不一定一样了。
3、比如产率降低了、杂质变多了、产物颜色变深了，还有小试的时候可能反应剧烈但因为量小没发生什么问题，到中试时就喷料甚至爆炸。
4、需仔细认真的观察总结中试过程中的每个细节，对每个异常情况都要认真仔细研究。
起始物料：起始物料的选择是原料药开发的前提条件，亦是原料药申报注册详细工艺描述的起点，原料药的起始物料通常有特定的化学特性和结构。
（1）1987年美国FDA发布了全球第一个涉及起始物料问题的指导原则，随后欧盟等药品监管机构陆续发布了包含起始物料相关的指导原则。
（2）2012年ICH Q11指导原则正式发布，并于2017年以问答的形式进行了补充说明，进一步规范了起始物料的选择和质控原则。
（3）ICH Q7将原料药的起始物料定义为一种原料、中间体或原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。
（4）原料药的起始物料可能是在市场上有售，能够根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。
各国FDA、EMA、ICH、CDE法规对起始物料要求
参考文献：
［1］ICH．Harmonized tripartiteguideline Q7 : good manufacturing practice guide foractive pharmaceutical ingredients
［2］FDA．Guidance for industrydrug substance chemistry，manufacturing，and controlsinformation ( draft guidance，withdrawn )
［3］FDA．Guideline forsubmitting supporting documentation in drugapplications for the manufacture ofdrug substances
［4］ICH．Harmonized tripartiteguideline Q11: development and manufactureof drug substances (chemical entities andbiotechnological/biological entitie
［5］EDQM．Top ten deficienciesfound after first assessment of newapplications in 2011 .
［6］EMA．Guideline on thechemistry of new active substances．
［7］CDE．化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则．
［8］CDE．《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》
［9］CDE．《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号文）
起始物料的选择
（1）2012年5月1日批准实施的ICH Q11 （原料药的开发与生产）明确了如何选择起始物料和申报时应提交的信息。
（2）2015年2月3日EMA发布了《原料药化学指南（草案）》包含了起始物料应该提交哪些信息。
（3）欧洲药品管理局（EMA）针对ICH Q11 于2014年9月1日发布《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求的思考》的报告以澄清EMA对起始物料选择的看法，并于2015年2月3日发布了《原料药化学指南（草案）》，其包含了起始物料应该提交哪些信息。
（4）2016年2月FDA发布的行业指南中明确要求按照ICH Q11指导原则选择起始物料并阐明理由。
（5）WHO的APIMF指南中包含起始物料的选择和控制应提交的资料。
（6）国内CDE发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号文）要求简述起始物料选择确定的合理性依据,明确规定起始原料的选择应符合ICHQ11及欧盟的相关技术要求。
（7）欧洲药典委员会（EDQM）在2011年度CEP证书首次申请评估发现的十大缺陷问题中起始物料选择不合理排在第二位。其描述为推荐的起始物料不被接受。申请中申请者越来越建议采用较短的合成路线，采用复杂的产品作为起始物料，而审核人员认为复杂的物料为中间体非起始物料。一旦合成路线过短采用复杂的物料作为起始物料，可能会导致审评人员提出异议并要求重新确定合成路线向前延伸的起始物料。
各国法规对起始物料选择的基本要求---FDA
FDA对起始物料选择的主要原则为：
1、起始物料是原料药结构的重要组成部分。
2、起始物料可以从商业渠道获得，如果拟用作。否则需要论证选择其作为起始物料的合理性。
3、起始物料的名称、化学结构、化学和物理特征与性质，以及杂质谱有详细的说明。
4、起始物料与原料药之间有多个合成步骤。
5、起始物料的结构不能过于复杂，采用通用技术应能区分拟用作起始物料的化学物质与其潜在的异构体和类似物。
各国法规对起始物料选择的基本要求--- EDQM
EDQM明确提出确定起始物料的依据为：
1、起始物料不应该和最后的活性物质的结构在相对大小和复杂性方面很接近，但是取决于最终活性物质的步骤数。
2、多重合成步骤应该将起始物料和最终的活性物质分开，一个合成步骤是合成中共价键断裂或形成的阶段，一个只含有1-2步的合成工艺一般认为最终活性物质质量的控制是不全面的，只有极少数的较短合作路线是可以被接受的比如简单的分子或推荐的起始物料就是CEP证书规范的对象。
3、工艺的全面描述应该包括涉及安全（杂质）和或疗效具有关键作用的全部合成，例如基因毒物质使用或者形成的步骤，对活性物质整体立体化学有影响的步骤或者生物催化剂转化的步骤。商业可得是确定起始物料的一个不充分的论证理由，除非提供上面描述的额外理由，否则起始物料由客户合成生产和那些商业可以采购的起始物料是不被接受的。
4、供应商应提供起始物料本身的制造信息，包括流程图其涵盖足够的合成步骤和关于合成中使用的溶剂、试剂盒催化剂的信息，并且提供愿意接受检查的声明并采取相应的控制策略来确保起始物料制造工艺的耐受性和稳定性。
各国法规对起始物料选择的基本要求---ICH
2012年发布ICH Q11指导原则，制定了化学合成原料药起始物料选择的基本原则，并明确说明选择起始物料应考虑下述全部原则，而非仅严格遵循单个原则：
1、改变制造工艺开始时的物料属性或操作条件对原料药质量的潜在影响较少。
2、企业是否对原料药及原料药制造工艺的控制做了充分考虑，包括是否对杂质有适当的控制。
3、起始物料应当具有明确的化学特性及结构，不能被分离的中间体通常不被当作合适的起始物料。
4、原料药结构的重要结构片段，此处的结构片段用于区分起始物料与试剂、溶剂及其他原料，用来制备盐、酯或其他简单衍生物的常用化学品是试剂，不能作为起始物料。
各国法规对起始物料选择的基本要求--- CDE
2005年CDE颁布的《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》中规定起始物料为：
质量稳定可控，应有来源、标准和供应商的检验报告，必要时应根据制备工艺制定内控标准。
2015年CDE培训中提到起始物料选择的基本原则为：
1、起始物料是原料药的重要结构组成片段，反应试剂与溶剂不属于起始物料。
2、原料药生产厂应对起始物料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制定合理的限度要求。
3、起始物料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源。
4、起始物料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂家有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始物料。
起始物料的选择
1、对原料药质量属性影响较小
（1）原料药合成步骤的长短与风险之间的关系，需要考虑原料药的物理性质以及杂质的形成、转化和消除。
（2）起始物料与原料药之间必须有多个合成步骤，中间体未进行分离纯化的反应不算做合成步骤。
（3）合成步骤必须涉及到共价键的形成或断裂，简单的成酯、皂化反应、成盐、重结晶、拆分或者精制不作为合成步骤，原料药的合成必须有两个以上的合成步骤。
（4）如果所拟定的起始物料是一种原料药或者其已经作为原料药被批准应用于上市许可的制剂中，则对其合成步骤数不做要求。
2、是否有充足的手段对其质量进行控制
（1）包括是否能够建立一套控制起始物料杂质（包括残留溶剂、基因毒、试剂、催化剂、重金属等）的分析方法。
（2）起始物料及其杂质不应该成为原料药杂质的重要来源，分析方法应该能够追踪在后续工艺步骤中这些杂质及其衍生物的去向及去除。
（3）从质量控制的角度考虑，起始物料的化学结构应当容易与其异构体或者类似物相区别。结构复杂的化合物（如含有多个手型中心的化合物），一般需要通过复杂的合成工艺制定，其增加了原料药的质量风险，故拟定的起始物料的化学结构中能够形成异构体或类似物的结构和官能团不易过多，以利于对其进行质量控制。
3、如果原料药生产工艺有多个支链，则每个支链追溯至其使用起始物料都适用ICH Q7的GMP条款。
（1）在GMP条件下实施生产步骤和适当的控制策略一起为原料药质量提供保证。
4、起始物料应该具有明确的化学特性和化学结构。
（1）没有分离出的中间体一般不能考虑作为起始物料。
（2）起始物料的名称、化学结构、化学和物理特征与性质，以及杂质谱应有详细的说明。
5、起始物料应该是原料药的“重要结构片段”。
（1）“重要结构片段”是指对原料药最终分子结构有贡献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的，常被申报人错误地解释为原料药结构相近。
6、起始物料供应商应有完善的生产与质量控制体系，能够保证放大工艺稳定并满足临床实验对原料药的需求。
小试与中试
1、在原料药的研发过程中，小试与中试是原料药研发的不同阶段。
2、小试主要是API探索、开发性的工作，小试阶段解决了目标课题的反应路线、工艺操作、分离过程和所涉及中间体及API的分析认定，得到合格API，主要工艺参数、工艺操作、各步收率等经济技术指标达到预期要求，即可告一段落，继而转入中试阶段。
3、中试主要解决的问题是：在扩大的生产规模下如何釆用工业手段、设备，完成并实现API的小试工艺流，达到小试的各项经济技术指标。
小试
1、合成小试研究是合成工艺成功的关键之一，合成小试研究的主要作用在于获得对化学反应的控制参数范围，以达到生产符合质量标准API的目的。
2、这些参数既包括反应或处理条件的控制（加料顺序，温度，浓度，时间等），也包括了对物料的控制（物料纯度，含水量，某些杂质限度等）。
3、如何完成药学合成研究中某步化学反应的工艺设计和优化，从机理入手，在小试研究中的把握关键参数。
充分了解反应机理
1、在确定合成路线之后，对某化学合成步骤开始研究之前，对反应机理的研究是十分重要的工作。对反应机理的了解，可以提前进行风险评估，有助于选择理论上更优的反应条件，同时可以评估反应设计参数优化的合理性，提高小试过程中的优化效率。此外，将机理与反应结果结合分析，可以了解杂质生成的机理，从而更好地对杂质限度进行控制。
2、经典的化学反应机理往往能够通过查阅文献获取。但很多时候，需要通过化学动力学研究获取对反应机理的认识。对化学动力学研究的一般方式都是所谓的“快照”法进行的，在特定时间点定格（中止）反应，分析各个组分的比例，可以明了各个组分的转化过程。
3、如何完成药学合成研究中某步化学反应的工艺设计和优化，从机理入手，在小试研究中的把握关键参数。
4、配平化学方程式，明了反应体系中消失和生成的全部物质，这无论时对杂质分析，还是工艺优化都有巨大的帮助。
小试研究前考虑影响因素
反应的运行与优化
1、在运行某一反应前提供应当配平的化学方程式。
2、细心的设计每一个实验，并为之撰写可操作的方案，在方案中尽力预测每个实验的目标，尽可能的选择可测参数，以期最大化获取实验信息，对减小重复实验的工作量，极为关键。
3、运行反应，按照设定的操作方式操作，细心观察，并做好记录。
4、这包括所有的与实验相关的数据，包括原料，试剂和溶剂的信息，以及观察到的现象和时间，操作和操作时间。但是在实际过程中，很多实验记录很难重复的，这对研究过程的可重复性是极大的风险。保持反应物料或取样留样的习惯，或许对后续分析实验问题有重要作用。
5、在反应运行和优化过程，一般以产物质量，实验可操作性，安全性，成本的等角度进行对结果进行分析，确认反应物料的质量标准，反应条件（温度，浓度，时间，搅拌，物料配比，可替代试剂）的“设计空间”和操作方式（加料方式，加料速率，反应设备）等参数。如何设计实验，在最小的实验数量的基础上，对运行参数进行确定有相当的难度。
运行反应和优化中需要考虑的问题
反应后处理
物质的分离一般涉及多个单元操作，很多时候在后处理的过程中也需要考虑产物的初步纯化。
1、所得产品如果是固体，从溶液中析出，过滤，干燥，无疑是最佳的后处理路线。根据需要，常常在固体析出前，通过萃取或洗涤的方式进行纯化。
2、如果所得产物是液体，往往通过萃取洗涤等进行初步除杂或者溶剂置换，再通过蒸馏去除溶剂。
后处理工艺的小试研究中，首先应该注意的是化合物的稳定性问题。
对于目标产物，后处理的工艺需要和其稳定性相匹配，对产物质量有影响的试剂或条件不能采用。延长每个单元操作的时间，使其达到大规模样品处理时所需相当的时间水平（根据最终规模，几小时至十几小时不等），验证目标产物的稳定性。与对反应本身研究类似，对于需要温控的单元操作，考察温度波动对产物质量和工艺的影响，十分必要。有时杂质的稳定性也需要了解，阐明化学反应中化合物的“来龙去脉”往往是原料药药学研究中质量控制的关键内容。
然后需要考虑的是化合物的溶解度，溶解度数据是选择后处理方式的基础。首先，根据体系中物质的结构，根据其极性，酸碱性等性质推测可能的良溶剂和不良溶剂。对于酸性或碱性化合物，一个重要的参数是pKa，通过这个参数可以预测其在不同pH水溶液中的化合物状态并预测溶解度。
吸湿性是容易被忽略的问题。
容易吸湿的化合物或者溶剂会给体系中引入水分，水分的引入可能造成化合物熔点降低，对温度的稳定性下降等问题。吸湿引入的水分常常是不可控的，从而引起工艺的不可重复。因此，小试过程中记录环境湿度以及空气中暴露操作的时间是有必要的。
小结
1、合成工艺的研究者，不仅仅需要熟知化学，在放大过程中，经常面对的是工程学，物理学，甚至是材料学的问题。
2、对现象（化学反应，物质形态转化，两相分配等）发生的原理的认识和对物料（包括合成工艺中所涉及到的所有物质）物理化学性质的了解，无疑是对化学合成工艺的开发的关键。
3、在整个小试过程中，遵循资料查询，方案设计，实验实施，详细记录的原则，保持工艺开发的连续性和完整性，对成功实现工艺开发有极大的帮助。
三、回答问题
问题1：数据备份频率长短的标准与依据
回答：根据两个因素决定：
1、数据的重要性。
2、可以接受的数据丢失的最小时间。
举例
1、单机版：备份可以是一年、半年、三个月、一个月、半个月。
2、网络版：全备份可以是一周、一天。
3、重要系统（SAP、LIMS）：备份每天一次，每隔3小时一次。
原则
1、备份数据覆盖不能造成数据丢失。
2、系统升级后不能造成数据丢失。
问题2：数据备份与存档
回答：
1、单机版： HPLC产生的电子图谱，存档在当地盘上；定期备份保留到光盘、计算机硬盘或另外的计算机中。
2、网络版： HPLC一产生电子图谱，就会上传到服务器上进行存档，定期异地备份保留到其他的计算机中、磁带机中或其他方式。
问题3：数据备份与存档方式
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发表于 2018-5-21 17:17:58
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