【分享】制剂工艺对晶型的影响

毒手药王

自从开始研究药物晶型至今，晶型与固体制剂的关系愈发密切，一方面，药物的晶型变化会改变制剂的性能和质量，结晶度、晶态会影响药物的松密度性质，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎；另一方面，研究固体制剂是涉及到晶型问题，一些工艺过程会改变多晶型的分子结构、点阵排列，进而影响疗效，所以说，药物晶型和固体制剂相互影响。

固体制剂

   常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占70 %。固体制剂的共同特点是与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中。

   在固体剂型的制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型。如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀的物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备的颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合的粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等。

药物晶型

   物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。

   同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。

固体制剂工艺对药物晶型的影响



   从药物原料到固体制剂成品, 需要经历多步加工过程, 如精制、粉碎、制粒、干燥和压片, 这些加工工艺都可能使药物晶型发生改变。药物晶型的改变一方面将引起药物粉末的堆密度、静电含量、休止角、流动性、变形比等粉粒性质发生变化, 另一方面,由于同一药物不同晶型的特性溶出速率、溶解度甚至药理作用存在差异, 会导致固体药物制剂的溶出度或体内吸收发生改变, 从而影响生物利用度或治疗的有效性。因此熟悉固体制剂工艺对药物晶型的影响, 对于控制药品质量、保证疗效有着重要意义。

1　重结晶

   原料药在制剂加工前常需精制如重结晶, 在重结晶过程中, 由于结晶溶剂不同、冷却方式或温度的变化常引起药物晶型的改变。如吲哚美辛具有A、B、C三种晶型。当用乙醇80℃结晶时得到A型, 苯室温下结晶为B型, 乙醚结晶得C型。吲哚拉辛 在上述三种不同的溶剂中结晶, 也可得到三种晶型。棉程或方式能得到不同的晶型。将法莫替丁溶于热水后, 缓慢冷却, 得高熔点A 晶型。将上述溶液快速冷却, 得到熔点较低的B 型。A型的溶解速度较慢, 堆密度较高, 休止角较小( 41～42°), 变形比和静电含量低。而两种晶型体内吸收速度、生物利用度相近 。这就意味着选用A 型制备片剂比B 型更适合。

2粉碎

   粉碎过程常使药物由稳定型转变为非晶型, 或使亚稳定型变为稳定型或非晶型。长时间研磨会得到呈一定比例的混合物。通常 认为药物在粉碎机械力作用下引起颗粒的温度升高是使药物晶型发生改变的一个原因。室温下, 结晶型头孢氨苄 经离心球磨机在200 r/ min 转速下粉碎10 min, 结晶度下降至60%,粉碎2 h, 结晶度为0, 至4 h, 完全转变为非晶型。氯霉素棕榈酸酯B 晶型在室温下粉碎, 转化为A 型的量随时间延长而增加,至150 min 时, 达最大收率约80% , 再延长粉碎时间, 无进一步变化。C 晶型药物在常温下粉碎, 晶型变化次序为C →B→A。经18min 粉碎, 完全转变为B 晶型, 再经160 min 粉碎,A 晶型的含量又达到80% 。A 晶型粉碎10 min, 部分转变为非晶型, 继续研磨, 没有进一步的变化。氯霉素棕榈酸酯无论何种晶型经研磨或粉碎足够长的时间后, 最终总成为一个比例恒定的混合物, 含有20% 的非晶型, 80% 的A 晶型。文献还报道, 在上述相同的条件下加入晶种进行研磨, 可以大大缩短晶型转变的时间: B 晶型中加入A 晶种, 40 min 即全部转变为A晶型; C 晶型中加入B 晶种, C→B 的时间缩短, 而加入A 晶种, 全部转变为A 晶型只需30 min。研磨时温度也影响晶型的转变。吲哚美辛稳定的C型, 在4℃条件下, 粉碎4 h, 成为非晶型; 而在30℃条件下, 经6 h 粉碎转变为亚稳态A型; 亚稳态A型在4℃下, 经2 h 粉碎转变为非晶型; 而在30℃时, 虽经过10 h 也不变为非晶型。因此,药物在较低的温度下粉碎或研磨有利于非晶型的生成, 而在较高的温度下粉碎或研磨有利于稳定型或亚稳型的生成。

3　制粒  

   很多化合物可以与水或其它溶剂形成溶剂化物, 即假晶型。通常无水物的溶出速率和溶解度较含水物大, 药效也有差别。例如, 西咪替丁C 型为一水合物, 对胃和十二指肠溃疡的效果最好, 而其他晶型( 或假晶型)效果较差。在固体制剂的制备过程中, 制粒通常是必不可少的一步工艺过程, 而水或含醇水溶液是最常用的粘合剂。用含水溶液进行制粒常使无水物转变为水合物。如无水卡马西平( 稳定型) 分别用水、5 0%乙醇溶液、乙醇制粒, 发现用水和乙醇制粒, 其晶型没有改变, 但是以50%乙醇溶液制得的颗粒中无水卡马西平却转变为含有两个结晶水的水合物。湿度对药物晶型也有影响。茶碱有无水型( Ⅰ) 、亚稳型Ⅰ* 型和一水合物( Ⅱ) 形式。室温下Ⅰ型很容易转变为Ⅱ型, Ⅱ型脱水后, 所得无水型为亚稳型Ⅰ* 型, Ⅰ* 型转变为Ⅰ型的时间随湿度的升高缩短。在以水为粘合剂制备茶碱片时, 无水茶碱将发生以下转变: Ⅰ→Ⅱ→Ⅰ* →Ⅰ。用Ⅰ* 制备的茶碱片剂储存于RH 33% 条件下, 10 d 内完成了Ⅰ* →Ⅰ的转变; 在RH 52%条件下, 4 d 内完成了转变。说明湿度增加, 加快了Ⅰ* →Ⅰ的转变。盐酸金霉素 有A、B两种晶型, B较A型溶解快, 溶解度大, 因此B晶型片剂在37℃溶出快, 生物利用度高。但是B晶型随储存时间延长溶解度将下降, 渐渐接近于A晶型的溶解度, 这是因为储存过程中B晶型逐渐转变成A晶型。在较高的温度( 55 °C )和RH 100%条件下, 这种转变十分迅速; 在20 °C ,RH65%下, 40 d 内无晶型转变; 而在干燥器中保存2 年不发生晶型转变。说明湿度影响一些药物晶型的转变速度,控制湿度对保证药效具有重要的意义。

4　干燥

   多晶型药物在高温熔融后, 以不同方式冷却结晶, 可得到不同晶型的药物, 多晶型药物在干燥时也常发生晶型转变。干燥使许多假晶型化合物失去水或溶剂分子。氯霉素棕榈酸酯 有三种晶型, 稳定型A 无药理作用,亚稳定型B、C 有药理作用, 适用于临床。C 晶型置于50℃, 经10 h 后完全变为亚稳B型, 继续加热, B 晶型不转变为A 晶型; 在65 °C 以下加热, 只转变为B 晶型, 也无A 晶型产生; 但在75℃下, 4 h 内完全转变为晶型B;至53 h 以上, 几乎完全转变为A 晶型。由此可知, 药物在较低的加热温度下趋向于转变为亚稳型, 而在较高温度下倾向于转变为稳定型。保泰松有三种晶型∈、D、B, D为稳定型, ∈为较完美的结晶态, B为亚稳定型。在喷雾干燥的条件下, 温度高于100℃时, 溶剂挥发速度快, 易于形成稳定的D型, 其中含少量的B型。温度低于60℃时,溶剂挥发速度慢, 得到的大多为∈型, 也含少量的B型。80℃时可得到B晶型的最大收率, 这时结晶中还含有少量的∈、D晶型。喷雾干燥温度上升, 稳定的D晶型含量上升, 并且在真空度较低时, 得到D 晶型,真空度提高, 得到D和B的混合物。

5　压片

   多晶型药物亚稳定型与稳定型在压力下通常相互转变, 并且随着压力的增大或压片次数的增多转变比例加大, 至一定的压力或加压次数后趋于恒定。如氯磺丙脲 有A、B、C 三种晶型, A 为稳定型, C为亚稳型。实验用100 mg A 或C 型在单冲压片机上进行压片, A 晶型经一次压力为196 MPa、压能约13. 8 J/ g 的受压过程后, 约有8% A 晶型转变为C晶型; 相反, 100 mg C 晶型约有10% 转变为A 晶型。随着压片次数的增多( 即压能增大) , A、C 晶型的相互转化率上升。经重复压片多次后, 不管原来的粉末是A 或C, 最后药片中A、C 和非晶型B 三部分的比例为恒定的45: 25: 30。多晶型药物在压片时不但会产生晶型变化, 而且在不同的压力下, 不同部位的晶型转变程度也有所不同。这可能与片剂不同部位的受力不匀有关。如咖啡因有两种晶型, 亚稳型A 和稳定型B, A 型在100～150 MPa 压力下, 片剂上表面A →B 最大转化率达25%, 中部不足18%, 下表面和片剂边缘转化率也不同。磺胺苯酰和盐酸麦普替林 也存在这种情况。粒径为63～250 Lm 的盐酸麦普替林( 亚稳Ⅲ型) 粉末经压片后, 转化率较粒径为0～125 Lm的粉末压片时高。提示粉末粒度也影响晶型转化率。Summer认为, 这是由于粒子变小, 接触面增大,同样压力下粒子间作用力相对减少, 致使晶型转化程度降低。

    为确保固体制剂中的药物为有效晶型，还需要控制转型条件，要求考虑处方中各成分以及溶剂、制剂过程对药物多晶型的影响。

1. 溶剂采J{=i不同溶剂对药物结晶能产生；再围的多晶型或不同晶型比例的混晶。采用合适的溶剂才能结晶出所需晶型。除溶剂种类外，溶剂的浓度和结晶时间也是需要考查的因素。例如：法奠替丁在N，N．二甲基甲酰胺(DMF-水;DMF-乙醇；DMF-甲醇；DMF-氯仿；DMF-乙醇．水中重结晶或酸碱中和法结晶，均可制得晶型A和B，综合考虑生产条件，最终选定DMF-水(1：10)，煎结晶收率85％.溶剂中加入不同表面活性剂或高分子材料(PEG 4 000，6 000，20 000，Fween 60，80，PVP浓度分别为1％和10％)，重结晶也可得不同多品型。

2. 研磨研磨这种动力化学作用由于傲功能使固态多晶型转变为非晶型和亚稳定型，从而达到药物粒子比表面积和溶出度增大的目的。有些药物研磨后不改变固体制剂的稳定性，从而改变了其润湿性和粒子内聚力，如无水咖啡因即使只研磨一分钟，也能用X．射线衍射观测到转型现象；由稳定型转变为亚稳型，表面比中心转变程度大∽1。

3．干燥干燥时需先考虑温度及湿度对多晶型的影响，温度是结晶过程中应控制的环节，它能直接影响结晶速率和多晶型的种类。在特定转变温度下，所有原子具有足以越过转变阻抗能阈的热能，因而晶型发生转变，所以在生产前需要研究药物的B-T和P-T等相图，找出转变温度，并根据实际情况确定操作温度。我国片剂仍以湿法制粒为主，有可能使药物形成水化物，影响制剂溶出速率，若此水化物生物利用度较高，干燥时应注意控制温度和时间．以使药物分子含有适宜分子的水。也有些溶剂化物加热减压或冷冻干燥后脱溶剂，形成细微结晶，药物表面积增大，生物利用度提高。Elden，Turk指出：喷雾干燥脂微丸会引起多晶型或晶体性质改变。喷雾干燥由于溶剂快速蒸发，得到的微球是不稳定的多晶型，升温时，会逐渐转变为稳定型。

4. 压片压片过程会使药物多晶型内部能量发生变化，直接造成晶体结构的改变，因而可能导致多晶型的性质变化或转型，使已形成的有效型转型而降低药效，当然也有可能使有效型含量增加。不同晶型会在不同压力下达到稳定，如苯的多晶型，在压力小于1．4 GPa时，低压型I型稳定，而高压Ⅱ型在压力为零时呈亚稳型，压力大于4 GPa时呈现稳定型.所以，既要提高片剂的硬度，又要使药物保持有效多晶型，这就需考查合适的压力和压程.

5. 控制多晶型的亚稳型药物多品型中豫稳型有时比稳定型具有更好的溶解度、溶出速率及生物利用度，但亚稳型自由能较大，某些情况下能自发转变为稳定性，使药效降低，控制固体制剂中药物的渡稳型有许多方法。生产上常常使用快速过冷来制得亚稳型；还往往在制备过程中加入某些高分子材料或表面活性剂，如CMC-Na、微晶纤维素、PVP等等，这主要是因为这些分子中含有孤电子或电子基团，能通过络合、氢键、静电等作用力与药物分子间形成电子对，使其脂溶性增加，促进药物吸收。staab，Eugen等从立体结构化学得角度分析了处方中各组分得分子结构，利用特定晶核、过饱含溶液及加入特定抑制剂等辅助手段达到控制多晶型亚稳型的目的。、类似的方法可应用于甘氨酸的多晶型制备中.

6. 其它Kccasovaky，N研究了一种药物载体，可控制药物分子多晶型，这种载体是由纳米级的碳陶瓷微粒和二水碳酸钙微粒形成胶体后，表面再吸附玻璃状糖类，从而形成一种纳米级微膜，此载体以共价键将药物的活性表面固定，既防脱水，又可增强药物稳定性，控制药物多晶型。此研究已作了体外和动物体内实验，效果良好。

   药物多晶型研究与固体制剂的研究紧密地联系着。由查CA可以发现：研究多晶型地文献逐年增多，对经济效益也产生了一定影响。我们相信，随着药物多晶型与固体制剂关系方面研究地深入，从系统理论形成到物质分子水平微观结构地探讨，必会有助于实验室研究和制药工业的发展，为固体制剂水平的进一步提高拓宽道路。

前景

  药物多晶型研究与固体制剂的研究紧密地联系着。由查CA可以发现：研究多晶型地文献逐年增多，对经济效益也产生了一定影响。我们相信，随着药物多晶型与固体制剂关系方面研究地深入，从系统理论形成到物质分子水平微观结构地探讨，必会有助于实验室研究和制药工业的发展，为固体制剂水平的进一步提高拓宽道路。



  固体制剂加工过程中有多种因素使多晶型药物产生晶型改变, 对那些以多种晶型存在, 且不同晶型药效差别较大的药物, 必须研究和弄清各种因素( 包括单因素和复合因素) 对晶型的影响, 优选重结晶溶剂和方式、干燥和粉碎的时间和温度、粘合剂及生产储存湿度等工艺条件, 最大限度地减少低效、无效晶型或易向无效或低效晶型转化的不稳定晶型的产生, 制定相应操作规范。同时应对药物终产品进行晶型分析和鉴定, 以确保药品的疗效。

毒手药王

药物晶型研究的意义和方法
转载 2016-05-25 10:53:41
转载于2016-02-05 书生药评

固体化学物质的的多晶型现象最早在1832年由俄国科学家乌勒等人在研究苯甲酰胺化合物时最先发现[1]。多晶型在固体药物中是一种常见现象。药物的晶型不仅对药物的理化性质有影响，还与制剂制备工艺，质量以及稳定性有关。越来越多的研究显示药物晶型还会影响到药物生物利用度乃至药效。现将药物晶型研究的意义和方法综述如下。



1.晶型研究的意义



1.1 药物安全性、有效性和稳定性

    不同的药物晶型可能药效不同，有些晶型甚至具有毒性，选择合适的晶型药用意义重大。

    吲哚美辛有α、β和γ三种晶型物质，其中β晶型不稳定，容易转化为α和γ晶型，α晶型毒性大于γ晶型，故而γ晶型被选作药用晶型物质。另有研究表明，抗生素棕榈酸氯霉素存在四种晶型，三种晶态和一种无定型态，其中一种晶型生物活性为目前上市药物晶型的8倍以上，如果按照市售晶型的计量给药，将会在正常剂量下产生严重不良反应，甚至死亡[2]。

上个世纪90年代，我国发现国产尼莫地平固体制剂的生物利用度只有进口药品的1/3，后研究表明这种差异源自两者采用了不同晶型的药物。这个事件也促使政府和管理部门开始认识到晶型研究的重要性。

稳定性也是药物重要特性，一般说来，在一定条件下，最稳定的晶型只有一个，其他亚稳态晶型都有向稳定晶型转变的趋势。临床使用的药物需具备一定的稳定性，有利于保证临床应用中药物的疗效不发生变化。雅培公司开发的HIV蛋白酶抑制剂利托那韦，因晶型不稳定而被迫退出市场。该产品进入市场2年后，一种更稳定的晶型（II型）被发现，该晶型比原晶型（I型）在水纯介质中溶解度低。I型晶体向II型的转变，影响了药物的稳定性最终导致利托那韦制剂Norvir胶囊退出市场。后来雅培公司又开发了新晶型Norvir的制剂，而成功上市[3]。

选择安全有效且稳定的晶型，已经成为新药以及仿制药开发过程中重要的内容。



1.2 药品生产工艺与晶型互相影响

药物制剂制备工艺的制粒、干燥、粉碎以及压片过程对晶型可能产生影响[4]。需要对药物制剂样品中的晶型进行监测，以避免晶型发生转变。湿法制粒是常用的制粒方法，药物遇水或其他有机溶剂可能造成药物溶解或者药物与水或溶剂形成水合物或溶剂化晶型。在流化床制粒过程，有可能需要将药物溶解后喷到载体上进行制粒，药物从溶剂中重新结晶出来的过程，也可能发生晶型的转变。药物干燥过程也容易发生晶型的转化，研究表明那格列奈的B型、H型和S型晶体放入恒温干燥箱中升温，融化后，取出，室温快速冷却得无定型那格列奈[5]。喷雾干燥是药剂制备中常用的干燥方法，但是该方法容易得到亚稳态或者无定型的晶体。

在药物制剂制备工艺对晶型产生影响的同时，晶体药物同时影响着药物生产过程。多晶型可以表现出不同的物理和机械特性，例如湿度、颗粒大小、密度、流动性以及压缩性，这些特性影响着药物的可加工型。立方晶体可直接压片，鳞片状、针状结晶因流动性不好不能直接压片。

药品生产工艺和晶型相互影响，应根据不同晶型药物选择合适生产工艺，以保证晶型的稳定性以及药品的安全有效性。



1.3世界各国法规要求

由于药物晶型研究涉及到药品的安全性、有效性和稳定性，目前世界主要国家和地区对晶型药物管理，质量标准和鉴定方法等都有着规定。我国在晶型药物的管理上与发达国家还存在不小差距。现对《中国药典》、《美国药典》和《欧洲药典》中晶型药物种类和管理要求等进行简述。



1.3.1 《中国药典》

《中国药典》开始提及晶型问题始于1985年版《中国药典》，记载了我国第一个晶型药物棕榈氯霉素，指出该药物存在多晶型现象，其药用有效晶型为B型，采用红外光谱技术对晶型进行控制。

2005年版《中国药典》二部，共收载789个化学药品，其中固体给药的有630个，其中明确规定药品存在多晶型问题，并需要进行质量检查的有2个，为甲苯咪唑和棕榈氯霉素[6]。文献报道甲苯咪唑存在A、B和C三种晶型，并可以相互转化[7]。2005年版《中国药典》对甲苯咪唑晶型A进行了限量规定，原料药中晶型A不得超过10%，并采用红外光谱技术作为晶型A纯度的限量检查方法。另外2005年版《中国药典》二部收载含有结晶水的药物品种共计92个。



1.3.2 《美国药典》

《美国药典》第30部收载了约1655个化学药物品种，包括固体制剂约1215个，其中存在多晶型问题的药物约有193个（38种一般类型晶型药物和155种含结晶水的药物[8]。

《美国药典》还在总论中介绍了用于晶型药物检测的方法，包括X射线衍射、红外光谱法、近红外光谱法、拉曼光谱法、差示扫描量热法、热重法和熔点法。其中193种晶型药物检测只用到了3种方法，粉末X射线衍射法、红外光谱法和熔点法。



1.3.3 《欧洲药典》

《欧洲药典》第五版指出存在多晶型现象的药物有103种，同时收载了多种晶型药物控制方法，与《美国药典》相似，同时增加了热载台显微镜法和固态核磁共振法等[9]。为控制药品质量，《欧洲药典》建立了药用晶型对照品的红外吸收光谱参考图谱库，使企业对晶体药物质量控制有据可依；对于具有明确晶型熔点值得药物也可利用熔点进行监控。



2晶型研究的方法



2.1. 多晶型鉴定方法

不同晶型的药物其理化性质不尽相同，例如，外观，熔点，密度，光学性质（如红外性质，衍射性质）等。这些不同的理化性质可以通过不同的分析仪器进行辨识，由此发展了不同的晶型鉴定方法，在实际研究中可以采用一种或几种分析方法对药物晶型进行鉴定。制药工业中常用的鉴定方法主要有如下几种：



2.1.1 熔点以及热分析法

    一般来讲不同的晶型因为晶格能量的差异而具有不同的熔点。如熔点差异较大，则可以用熔点进行晶型的鉴别。头孢呋辛酯的α和β晶型熔点分别为205℃和175℃[10]；对于有些药物其不同晶型溶解度接近或相同，卡马西平采取不同浓度的酒精重结晶制得 A和B 两种晶型,但是它们的熔点均为190～192℃[11]，此时则需要采用其他方法对晶型进行鉴定。

熔点一般采用熔点仪进行测定，更精确的热分析法有热重法( TG)，差示热分析法(DTA)，差示扫描量热法(DSC)以及显微量热法(Thermomicroscopy)[12].

热重法（TG）主要是通过测量药物在加热条件下质量的变化过程，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程。该检测方法广泛应用于研究水合物以及溶剂化晶型。

差示热分析法（DTA）是在程序控制温度下,测量物质与参比物之间温度差与温度关系的一种技术,是以温差(△T)为纵坐标,温度(或时间)为横坐标记录得到的热谱曲线,即DTA 曲线。在检测过程，晶体受热发生晶型的转变、熔化、分解、溶剂的挥发等现象, 伴随着能量的释放或吸收, 引起样品温度的变化。根据吸(放)热峰的峰型和起始及峰顶温度的不同,可以对晶型进行鉴定及评价晶体纯度。

差示扫描量热法(DSC) 与差示热分析法（DTA）类似，也是将待测样品与参比物进行对比，不同的是差示扫描量热法测量输入给样品和参比物的功率差，即热量差，较之测量温差更精确。不同晶型，升温(或冷却)过程中的吸、放热峰也会有差异，从而可根据曲线的不同来确定不同的晶型。在许多测试中，将TG与DSC联用，广泛用于研究水合物以及溶剂化晶型，既可以确定晶型转变或溶剂丧失的温度，又可以对溶剂的相对量进行测量。



2.1.2 红外分光光度法

不同晶型其分子内相互作用不同，如氢键等，导致不同晶型表现出不同的红外吸收峰和强度，可以利用这一差异进行不同晶型的鉴别。有些药物不同晶型也可能出现红外相同的情况，苯乙阿托品的晶型Ⅰ和晶型Ⅱ具有相同的红外吸收特性[13]。

2.1.3 X射线衍射法

每个化合物的不同晶型具有其特征性的粉末X射线衍射图谱，这些图谱可以从单晶衍射数据或粉末X射线衍射实验得到。衍射峰的位置和相对强度可用于晶态物质的定性和定量分析，或者对晶态物质和无定型态物质进行鉴定。粉末X射线衍射是目前最常用的对晶型进行鉴定和纯度的检测方法。

当X射线以日人射角照射晶体的平面点阵时，若两相邻点阵问距为d，则两平面光程差为 2dsinθ．凡符合布拉格公式，即2dsinθ= nλ 的情况下，就发生衍射。分子在晶格中的排列方式不同．则分子的重复形式不同，从而产生不同的X射线衍射图谱。

相同的晶型具有相同的X射线衍射图谱。目前有关新晶型的专利，绝大多数都是通过保护其晶型特有的d值或2θ角。



3. 结论

综上所述，药物晶型研究对于用药安全有效具有重要的意义；可为药物生产和质量控制提供帮助。在药品生产和研究中，应采用多种晶型分析方法保证药品质量，为患者提供安全有效的药物。



参考文献

[1] 张修元，刘伟. 在研磨过程中多晶型的转变. 山东医药工业. 2012,20(1):20

[2] Chemburkar SR，Bauer J, Deming K, et al. Dealing with the impact of Ritonavir polymorphs on the late stages of bulk drug process development. Organic Process Research & Development, 2000, 4(5):41.

[3] Morissette SL1, Soukasene S, Levinson D, Cima MJ, Almarsson O. Elucidation of crystal form diversity of the HIV protease inhibitor Ritonavir by high-throughput crystallization. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Mar 4;100(5):2180-4.

[4] Vippagunta SR, Brittain HG, Grant DJ. Crystalline Solids, Adv Drug Deliv Rev, 2001, 48 (1):3.

[5] 程永科, 李钢, 黄长高等. 那格列奈的多晶型及转化. 药物分析杂志. 2008, 28(6), 949-951.

[6] 《中国药典》2005版2部.

[7] Melgardt M. de Villiers, Rudolf J. Terblanche, Wilna Liebenberg, Erna Swanepoel, Theo G. Dekker, Mingna Song. Variable-temperature X-ray powder diffraction analysis of the crystal transformation of the pharmaceutically preferred polymorph C of mebendazole. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis Volume 38, Issue 3, 1 July 2005, Pages 435–441.

[8] USP30-NF24.

[9] European Pharmacopoeia 5.0.

[10] 李振华,平其能,朱颖等. 头孢呋辛酯的多晶型研究. 中国药科大学学报, 1997 ,28(1) :23.

[11] 朱宝琬,袁国平,王春华. 卡马西平多晶型的研究. 中国医药工业杂志 ,1996 ,27(2) :545.

[12] Kuhnert2 rand Staetter M. Thermoanalytical methods and theirpharmaceutical applications[J ]. Pharmazie,1996,51(7) :443.

[13] 谢云德,焦克芳. 苯乙阿托品盐酸盐的两种晶型研究. 沈阳药科大学学报 ,1996 ,13(2) :101.

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