关于holding time 的几个问题

junsheng

Holding time又分为脏设备的待清洁时间（dirty holding time ,下文用DHT表述），设备清洁后的保存时间（cleaning holding time，下文用CHT表述）。关于这一块的验证，我一直有几个问题纠结不清，想请教一下论坛里的各位大神。

1.      DHT和CHT的取样内容应该怎么选择？只取微生物？还是微生物、化学残留都取？

2.      CHT假设做7天，要在1、3、5、7天的时候分别取吗？还是只在第7天取？

3.      如果只在第7天取，那结果不合格，验证是否就直接被定为不合格？如果在1、3、5、7天取，那对于密闭保存的设备，打开设备进行取样时，不就污染了设备吗？而且取样点怎样保证不会发生重叠？

4.      DHT和CHT应该做几次？如果只做1次，是否具备验证意义？如果要做3次，预计要停产验证1个月，有企业会这样做吗？

群728115

1、DHT检测微生物和残留物，检测残留物的原因是怕在放置过程中残留物发生降解或变异，CHT检测微生物。
2、1,3,5,7天均需取样，如果你想把保存时间定位7天，那么建议实际验证时间超过7天。
3、关于取样点重叠的问题，可以在方案中规定好每次的取样位置。
4、DHT和CHT建议做3次，你可以找代表性设备做，或者间歇着做，这样就不必为了验证而停产。
以上纯属个人愚见，不喜勿喷！

预知子

过来学习大咖的做法

junsheng

群728115 发表于 2018-5-3 10:00
1、DHT检测微生物和残留物，检测残留物的原因是怕在放置过程中残留物发生降解或变异，CHT检测微生物。
2、 ...

谢谢大神指教。
关于取样点的问题，我还想请教一下，每次取样的位置应该怎么选择，理论上来说，取样点应该选择的是最难清洁的地方，那一块地方通常不会太大（比如死角），如果同一个点在1,3,5,7天取，可能会造成取样污染，如果不在同一个点取，那怎么保证取样点的代表性（最难清洁）？
另外，如果要做3次验证的话，需要连续吗？还是可以先做1次，等生产空闲了再做1次，这样做3次？您这里说的“间歇着做”是这个意思吗？

朝阳QAQ

1，DHT一般在生产完，几个小时以内是可以的，
2，取样内容，在刚做完的每次取样，肯定是微生物，残留都要的，
3，假设CHT做7天的，那应该是验证5天的，那就是1357都要取咯，第7天可以不合格，但第5天一定是合格的
密闭保存的，看你如何选择取样部位了，
4，验证，可以连续做三批啊，最后一批做完，需要等到你第7天的完成，方可进行的，然后验证时间看文件要求，之前是5年，现在应该是三年的，
5，新手上路，请多指教，谢谢！

隐月

1357都要取

这种做法不是做验证，是在摸索数据，说好听点叫清洁工艺的开发

群728115

junsheng 发表于 2018-5-3 11:34
谢谢大神指教。
关于取样点的问题，我还想请教一下，每次取样的位置应该怎么选择，理论上来说，取样点应 ...

1、在这个问题上你就不能局限于最差取样点取样的做法，理论上来说取样点越多越具有代表性，当然这些取样点中要包括最差点。
2、我们是阶段性生产，所以我们采用的是分开进行3次验证的做法，当然每个公司可以根据自己的实际情况进行调整。

junsheng

群728115 发表于 2018-5-3 13:45
1、在这个问题上你就不能局限于最差取样点取样的做法，理论上来说取样点越多越具有代表性，当然这些取样 ...

谢谢指教，我的思路已经大概清晰了。还有一个问题想请教一下，请问关于Holding time的相关做法，有没有文件上的指导或规定？我目前查到的基本都只是提一下说要做，但具体怎么去做，没有看到一个明确的指导。

群728115

junsheng 发表于 2018-5-3 14:07
谢谢指教，我的思路已经大概清晰了。还有一个问题想请教一下，请问关于Holding time的相关做法，有没有文 ...

这个我也没有找到详细的指导文件，如果你找到请共享一下，谢谢！

JL052

1.DHT和CHT的取样内容应该怎么选择？只取微生物？还是微生物、化学残留都取？
DHT和CHT怎么样的验证 决定 你以后的清洁SOP的描述与操作，不能超过验证范围。 微生物、化学残留都是要做的
2.CHT假设做7天，要在1、3、5、7天的时候分别取吗？还是只在第7天取？
CHT的验证范围，有效期是几天？ 5天还是7天？前面的回答已经很清楚了。
3.如果只在第7天取，那结果不合格，验证是否就直接被定为不合格？如果在1、3、5、7天取，那对于密闭保存的设备，打开设备进行取样时，不就污染了设备吗？而且取样点怎样保证不会发生重叠？
假如打开设备会造成污染，那么就直接最长时间点取样，别重复取样了！
怎么取样？多少天取样还是取决于你的验证范围
4.DHT和CHT应该做几次？如果只做1次，是否具备验证意义？如果要做3次，预计要停产验证1个月，有企业会这样做吗？
应该做3次。可以有效期定短一些（根据实际需要），有时间了再进行设计试验，做更长效期的。

补充内容 (2019-7-16 11:05):
1.根据你的需求做，一般情况下 三个都做
2.假如你SOP规定3天内必须清场清洁，就没必要做到7天。根据实际情况选择
3.一般5/7做2次的比较多，觉得5天有不合格的，也有做3天的。防止取样过程的污染措施


补充内容 (2019-7-16 11:05):
4.做1次可以的，有资源3次当然更有说服力

李海睿

CHT做7天？是不是长了点？？？

beiwei5du

1.DHT和CHT的取样内容应该怎么选择？只取微生物？还是微生物、化学残留都取？

DHT一般是包括在主清洁方案中（basic cleaning validation protocol)中，一般无需单独拿出来进行微生物，化学残留的测定，可以将DHT看做一个参数（具体是否是关键参数，需要case-by-case决定）；

而针对于CHT，首先决定的是否需要验证的问题，比如针对于转料桶，如果能确定其完全干燥，那么完全没有必要去验证CHT，后期的重点措施在于如何保存的问题（防止外来污染物），以前有了解有的企业对清洁的药勺，洁净服什么的，CHT规定几天，那完全是自找麻烦，即使一定需要规定一定的存放时间，那个也应该是从管理的角度思考的；而针对于如反应釜系统（管线系统较多，无法100%确定能完全干燥等原因，同时由于系统空间较大，存在condensate water可能），建议做CHT，CHT的重点一般是微生物（有时还有内毒素，具体看后面可能产品），化学残留一般不会考虑到其中，除非化学残留在保存期可能存在转化为另一种更高毒性的化合物。

2.CHT假设做7天，要在1、3、5、7天的时候分别取吗？还是只在第7天取？

CHT若预设为7天，那么仅仅可以在7天后取即可，没有必要进行1,3,5,7天间隔取样，除非你仅仅想了解设备CHT期间的微生物增长情况，但是采用这种方式的很大的风险是你如何在取样过程规避由于取样造成的污染风险。

3.如果只在第7天取，那结果不合格，验证是否就直接被定为不合格？如果在1、3、5、7天取，那对于密闭保存的设备，打开设备进行取样时，不就污染了设备吗？而且取样点怎样保证不会发生重叠？

由于CHT的验证一般是和主清洁方案中（basic cleaning validation protocol)是分开的，如果7天后微生物等结果不合格，仅能说明CHT验证不合格（没有理由否定清洁工艺验证不合格），同时需要了解的是CHT的验证是有普遍实用性的，并不是需要每一个cleaning process，或者每一个设备清洁后都需要单独的进行CHT验证。

首先在1、3、5、7天取是没有必要的，即使你如果一定要间隔取样，微生物取样点选择的考虑点和化学残留的取样点选择还是有一定的差异的（比如在化学残留本身有抑菌杀菌的作用时，微生物取样点可能考虑涉及一些设备最低点（因为这里最存水可能性更高）等等。

4.DHT和CHT应该做几次？如果只做1次，是否具备验证意义？如果要做3次，预计要停产验证1个月，有企业会这样做吗？

关于清洁验证，做三次现在还是一般认可，同时CHT的验证确实也是一个耗时的过程，但由于考虑到CHT验证的普遍实用性，CHT验证和生产安排的时候需要技巧的因素。同时CHT的具体预设时间确定需要你考虑到你实际生产的情况，比如一般的生产间隔是3天，那么验证7天就没有多大的意思，完全可以缩短（当然还需要考虑一些特殊情况）。

Validation of clean hold studies on a given piece of equipment is applicable to all products using that equipment and to all cleaning processes for that equipment, provided the final state of the cleaned equipment and the storage conditions are consistent.、、

具体建议看PDA TR 29中关于clean hold time的哪一个小节。

隐月

beiwei5du 发表于 2018-5-4 08:12
1.DHT和CHT的取样内容应该怎么选择？只取微生物？还是微生物、化学残留都取？DHT一般是包括在主清洁方案中 ...

关于第3个问题，如果不按你所说的将CHT和主清洁验证分开进行，将第7天作为主清洁验证的最差条件，仅在第7天进行取样。结果合格，请问这种做法有没有什么问题？

酷哥

如果有效期想定为7天的话，是不是应该再往后多做一点啊，然后为保险起见定为7天

junsheng

酷哥 发表于 2018-5-8 13:39
如果有效期想定为7天的话，是不是应该再往后多做一点啊，然后为保险起见定为7天

是的，确实要做8天或者9天

junsheng

隐月 发表于 2018-5-8 12:19
关于第3个问题，如果不按你所说的将CHT和主清洁验证分开进行，将第7天作为主清洁验证的最差条件，仅在第7 ...

我也向我们的领导提出了同样的问题，他们的看法是，这种做法没问题，但是可能引发检察官的挑战，他们会质疑你的数据是否有造假。所以他们建议取1、3、5、7、9天，把整个菌的生长趋势呈现出来。希望我的回答对你有价值

junsheng

李海睿 发表于 2018-5-4 06:30
CHT做7天？是不是长了点？？？

CHT做7天，对于固体制剂而言，是业界比较认可的天数。当然，也可以结合实际去确定做几天，只要评估合理，即使做1天，日后能保证执行，也是可以的。

junsheng

beiwei5du 发表于 2018-5-4 08:12
1.DHT和CHT的取样内容应该怎么选择？只取微生物？还是微生物、化学残留都取？DHT一般是包括在主清洁方案中 ...

谢谢解答。关于第四点还想再请教一下您，如果做3次，那么是否要连续的3次？“连续”一词，在进行CHT的验证时，应当怎样理解？

李海睿

junsheng 发表于 2018-5-8 22:16
CHT做7天，对于固体制剂而言，是业界比较认可的天数。当然，也可以结合实际去确定做几天，只要评估合理， ...

我的意思是做七天的话微生物限度不太容易合格，比较容易被检查员挑战，如果固体制剂的话3到5天比较容易做出合格数据。要考虑微生物可是成对数增长的哦

隐月

junsheng 发表于 2018-5-8 22:13
我也向我们的领导提出了同样的问题，他们的看法是，这种做法没问题，但是可能引发检察官的挑战，他们会质 ...

很显然，这个质疑毫无根据