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本帖最后由 蒲公英 于 2018-2-12 06:59 编辑
作者：阿郎 来源：蒲公英智库班微信群分享
说明：由于本文较长，一次阅读容易造成疲劳，所以故分多次推送，敬请关注，并连续阅读
（回帖说明：本帖内容来自智库班微信群讨论分享，希望阅读者能够参与讨论，指出文中错误、或者不同观点、或者对于某一项哪怕某一句的理解观点
诸如：谢谢分享、期待后续、。。。。此类的回复，希望省略，因为占用屏幕资源较多，影响网友查看更多内容，感谢大家积极参与）
1、系统运行和维护 这部分的内容涵盖较多方面内容，如要识别出整个企业计算机化系统清单，如有变更、增加、取消时系统清单要定期更新；在访问、权限控制方面，要有授权、取消、变更准入的管理（GMP附录，下面简称“附录”），保证账户唯一性、权限控制、注销、改密码（药品数据管理规范，下面简称“规范”）；在人员身份显示方面，使用放行时应能显示人员身份（附录），和记录中的前面可追溯（规范）；就数据修改方面，要求修改关键数值时需要批准（附录），数据不被篡改、删除或覆盖（规范）；复核关键输入参数要进行准确性检查；要求时间戳不被篡改；在系统设定时间内自动退出或锁屏。主要缺陷如下：
4.1权限管理： （1）权限受控及密码管理。该企业高效液相色谱、气相色谱未设置分级操作权限账户，检验数据的安全性难以保证；高效液相色谱仪(HPLC)、傅里叶变换红外光谱仪所用计算机及工作站未合理设置登录权限，部分仪器未开启审计追踪功能并修改日志记录；企业未建立计算机化系统管理文件，化验室2台液相、1台气相，原子吸收（这个目前是做不到的）等电脑工作软件未进行权限管理，未安装审计追系统；GC、HPLC、水分滴定仪的操作系统和数据采集软件均未设置登录密码；企业的HPLC软件没有审计追踪，所有的实验室雇员共用登录账号和密码；高效液相色谱仪（编号：DC002）仅设置开机密码，且为三人公用；共享工作站和分析软件的用户名、密码；不同分析人员使用实验室仪器密码未区分；仪器编号为8119409、8117676两台高效液相色谱仪，设置了密码和权限分级管理，但权限分级设置不合理，进入系统后检验人员可相互查看原始数据，并有手动积分的权限。
（2）不能避免数据修改或删除。例如，GC、HPLC的计算机系统权限，未能阻止未经授权的数据访问或修改，未能采取适当的控制措施以避免数据的操作和删除；红外色谱仪（IR）没有进入控制，不能防止原始数据的删除和更改；实验室全体QC员工有计算机系统的全部权限，没有控制人员删除或修改原始数据；QC人员未经监管在实验室计算机系统上创建了未经授权的文件夹；原始数据文件夹储存在本地电脑硬盘，给予至少两名实验室一线主管全部管理员权限。
（3）限权不一致、不受控导致造假。例如，实验室分析员使用电脑管理员的权限来捏造原始数据、检验结果，倒填日期，删除进样、重新进样、缺失进样、预进样。分析这条缺陷，如果是设备仪器本身太旧没有这方面权限，有书面规程进行手工受控，并逐步淘汰落后设备仪器可以理解，但如果是利用权限漏洞或失控进行数据假，则应从重处罚；企业的计算机化系统权限管理规定与实际执行情况不一致。
4.2非正式“测试”、预进样、挑数据：
（1）存在试样、复测不规范行为。在执行正式报告检验前，实施预试进样，来检查样品的可接受性；实验室控制记录未能包括来源于执行所有测试所得的完整数据，辅助“测试文件夹”中的数据量显示执行非正式分析在工厂中是一种常见行为；原始的、非正式记录储存在“测试文件夹”；经常未经解释说明即重新测试样品，删除分析数据；进行作为最终QC报告结果的检测之前，进行中间产品和最终API的“测试”、“试测”和“演示”进样；产品含量均匀度测定失败，在另一仪器上复检；对样品进行重复检测，未记录重复检测的原因，或没有调查记录。
（2）稳定性同样存在预进样行为。例如，放行和稳定性研究的HPLC检验有预进样（回复483时未对发生过的预进样进行回顾性审核）；稳定性检验，进行未记录的预进样。
（3）挑数据，只记录合格结果。例如，使用新溶液进行复验，只记录复验合格的；多次进行样品“试测”，忽略检测结果，仅报告另外检测的结果或多次检测中的最好结果；反复检验取样、直至达到接受标准，报告只列通过的数据；企业实验室的做法是删除不合格和/或不想要的结果，并重复检测直到合格和/或达到可接受的结果。
4.3未经授权访问、覆盖、修改、删除数据：
（1）未限制访问、覆盖、修改、删除电子数据。未能防止未经授权的访问或修改数据，检测多个药品的多个化验员在未经解释说明的情况下删除未知峰，似乎让药品符合质量标准；删除“预进样”文件夹；计算机覆盖数据；化验员使用管理员权限更改日期时间，改变文件名覆盖进样文件，删除原始HPLC检测数据；气相色谱仪电子原始数据的完整性无法保证，回收站中有多个删除文件夹；删除原料药的全部高效液相色谱原始电子数据；删除和覆盖元素分析检测的原始数据。 （2）存贮硬盘数据被删除，也无仪器记录，无法追溯。例如，2014年2月6日收集的这些初始结果，之后从硬盘中被删除，且未执行调查或生成其它文件记录，所有支持性原始数据（例如，样品溶液稀释，天平称重打印）都被丢弃，并且进样操作也未被记录在仪器使用日志中。 （3）删除不合格结果。删除样品序列进样的部分结果，报告剩余进样结果。似乎随着样品组的进行，之前因可接受的括弧法标准获得的任何不合格的和/或不想要的结果均被删除，在随后的样品组中重新检测了样品。
4.4不规范进样操作： （1）中止进样。检查员检查了气相的审计追踪（audit trail），发现初始样品进样被中止了，并且没有解释原因。 （2）数据造假。在检查中，检查员与一位分析员交流，分析员说“如果他们发现了结果不合格，就会重新设置日期/时间重新检验，或重新积分，以获得合格的结果。”分析员解释说，对原辅料、中间过程检验、成品都用过删除、覆盖、修改积分参数、修改计算机日期/时间设置。 （3）未按国标操作。胞磷胆碱钠注射液（批号：151101）采用高效液相色谱法进行含量测定、有关物质考察，未按《中国药典》要求进行系统适用性试验。
4.5无授权篡改时间： （1）修改系统或软件时间。QC使用管理者权限和密码篡改HPLC电脑时钟。用于胶剂含量测定的赛默飞U3000高效液相色谱仪计算机修改过系统时间，涉及多个批次产品。中心化验室中高效液相色谱仪（型号：岛津SPD-10A、编号：QC-002）的计算机日志显示该公司存在修改系统时间的行为。修改电子记录，如该企业用于检验的高效液相色谱仪和紫外可见分光光度计未设置使用权限，计算机系统和仪器工作站同时均反映计算机系统时间日期有改动现象，电子实验数据也未进行备份。 （2）修改时间次数惊人，造假成习惯。QC实验室高效液相色谱电脑系统存在大量修改系统时间的情况，如设备编号为ZL-02-110的岛津高效液相色谱仪系统管理日志显示自2017年1月1日至今共修改系统时间184次；设备编号为ZL-05-109的岛津高效液相色谱仪系统管理日志显示自2017年1月1日至今共修改系统时间170次。 （3）检验方法学验证数据修改时间。在岛津LC-10AT的实验日志中发现修改检验日期的痕迹，如2015年12月17日后，出现2015年4月16日的食母生片精密度、耐用性等项的检测记录。 （4）稳定性数据修改时间。存在通过修改电脑时间进行补做试验的问题，如：2016年7月8日未运行液相系统，将电脑时间修改成2016年6月26日，对宁神补心片（20160301、20160302和20160303）第3个月稳定性考察进行补做。 （5）反复修改时间。对人工牛黄成品及原辅料检验所用的紫外-可见分光光度计工作站进行核查，发现其工作站的系统时间有反复修改的痕迹。
4.6电子数据造假： （1）调整称量。样品称重是在运行色谱后得出来的，不是称重时记录的。 （2）修改峰时间和面积。检验报告中的图谱时间、峰面积与电子数据不一致。 （3）环境监测仪采集数据无法追溯。无菌灌装区空气监测记录已采集样品，而实际未采集样品，环境监测仪中没有相应电子记录，执行环境监测程序中出现数据可靠性问题；环境监测未能记录和报告可靠的、准确的数据。 （4）删除数据在回收站内。存在删除图谱现象，且未记录原因，如恢复该计算机系统回收站已清空的数据发现，有三张图谱被删除还在回收站内。 （5）修改进样量。胞磷胆碱钠注射液质量标准【含量测定】项下要求进样量为10μl，实际操作进样量为20μl，企业未启动偏差调查，而是将原始检验记录中高效液相色谱图的进样量手工修改为10μl，且企业审核过程没有发现该问题。 （6）反复修改系统时间。检查员发现2013年6月18日及之后的色谱检验结果，被倒填日期为2013年6月12日；擅自修改计算机系统时间，如两台HPLC工作站（编号102001、102002）所用计算机系统日志反映计算机系统时间日期有反复改动现象，如2016年11月25日将系统时间调整为2016年11月5日，再调整为2016年10月6日，再变回2016年12月9日。 （7）检测时间不一致。Thermo HPLC（型号：ultimate-3000，编号A-04-07-21）数据库显示，150601批次盐酸氟哌噻吨原料药的杂质A进行了多次测定，其中2015年6月27-28日（工作站显示的进样时间）测定的样品检测结果合格，高效液相色谱HPLC图谱被该批次检验记录采用，但检验记录中打印的图谱显示，对照溶液、供试品溶液和溶剂的测定时间均为2015年6月26日13：59。
4.7程序制度缺失：企业未对计算机化系统确立充分的控制，以确保生产和控制规程、记录或其他记录仅限有权人员制定；在不同的系统中重复进样以验证原始结果的操作，没有相应的SOP对其进行描述；对单机系统审计追踪发现删除，没有书面说明，SOP未规定保存电子原始数据；HPLC规程中未明确色谱积分方法；仅对报告中样品的色谱数据进行重新积分，而没有程序支持。
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发表于 2018-2-12 06:56:55
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