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发表于 2018-2-8 14:04:15
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1 工艺描述：单位剂量和每批次产品的组成，它们的功能、材料和辨识号或者与产品开发报告或主批记录的交叉参考。参考生产程序，包括版本号，和全生产过程概况，包括过程控制和生产流程图的示意图。使用的工艺设备、设施、控制设备和辅料（如过滤器、管道，等）列表和辨识号、批准资质及当前校验状态。同时必须确定上述设备的校验日期和校验范围。工艺操作范围需要详细评估或在验证之前进行相关开发实验。确认生产过程符合监管结果。
2 基本原理：应该包含如何进行工艺验证，使用哪些设备和物料的足够的细节。所使用的设备应该和投入市场批次使用的设备相同。应详细描述工艺验证的类型，前验证还是同步验证。编写方案时应参考产品质量规范。工艺验证时间安排取决于时间表，包括适当地引用验证主计划；工艺验证需连续生产的批次及批量。一般来说，验证研究的基础是进行3批连续的生产。这些批次均按最终的批量进行生产。在特殊的情况下，基于质量风险分析可能需要多于3个验证批的生产或者采取特定的验证方案。如果有合适的理由，可以按照实验室规模进行工艺验证的研究。生命周期法以科学为基础，包括基于风险的决策、产品属性和工艺参数的等级以及相应的产品质量和工艺的风险。所使用的原材料，原材料涉及的规格、检测规程和放行状态。使用原材料的批号及生产批记录。如可行应使用不同批次的原材料。如果不可能的话，需提供理由。任何进行的补充性的研究。如中间品的保留时间，容器密封性测试，运输测试等，或者参考相关的文件。分别对这些补充项目进行验证也是可以接受的。保留时间：活性药物成分，医药中间体产品或原液的最大保留时间必须在包装之前建立（如适用）和验证。通过搜集研发阶段，工艺验证阶段或者回顾历史数据来评估保留时间和对工艺验证的再评估。保留时间及其更改需要通过稳定性数据证明和符合相关质量手册。如果保留时间>24小时，必须在最长的保留时间下对此步骤进行至少3批测试。如果混合产品的保留时间>24小时， 必须进行至少3批均一性的验证。如果产品溶液的保留时间≤24小时，必须有评估文件决定是否需要进行保留时间的验证。通常工艺验证批次不能投放市场，任何在工艺验证中生产的要投入市场的产品， 必须在方案前面进行确认。但是在同步验证中，如果产品符合所有质量标准，已投放市场的产品品种的验证批次可以发放。如果在验证结论前有额外批次的商业生产，这些批次将被“搁置”，只能在验证结论确认后进行放行。
3 前提：开始任何工艺验证工作之前，必须执行以下步骤以达成成功的工艺验证，同时这些步骤必须在方案，标准，相关SOP和接受标准中详细描述。质量风险评价已经完成并得到批准。清单确保所有前提满足条件。工艺验证中使用的主批记录必须已经得到批准，同时与已经归档的和日常生产中使用的一致。评估物料和产品的分析测试方法应通过验证。验证方案或批文件中涉及使用的设施、设备和控制仪表。用于该工艺的厂房、设施和设备已经经过确认，仪表也已校准。技术转移中还需要对比性的方案。
4 工艺验证测试程序：进行验证之前要保证工艺验证方案可用。在工艺验证的测试程序部分应该包含以下信息。如果缺失了任何一个部分，应该在基本原理部分陈说理由。工艺验证中需要模拟正式生产的中断过程。参考产品、辅料和包装材料的规格和测试程序。验证中采用分组插入法，应涉及验证中的所有相关设备，对于排除在外的设备要进行评估。工艺参数的结果和相应的范围。要设置或监测的工艺参数的目标或操作范围。对于持续确认的工艺参数的监测（在工艺验证/工艺性能确认中监测既定标准）。QRA中规定的影响质量特性的关键工艺参数，及扩展的和正常的操作范围应该在IPC测试、专门的验证测试和放行测试中列出。正常生产中使用的正常目标设定点也应附在其中。目的就是提供反映工艺一致性的验证数据。稳定性计划包括年度监测/验证批次。此外，稳定性数据可以作为工艺验证批次监测的支撑数据。执行年度监测/验证批次之前，复审原始或最近的验证方案的执行，在年度监测/验证批次中识别并纠正缺陷项。如果在对验证方案的复审中发现重大缺陷，需要对是否进行完整的再验证进行评估。
5 持续工艺确认：持续的工艺确认是生命周期管理程序以确保生产工艺的可行性和可控性。这些可以通过系统收集，分析，相关产品评估及数据，行动源生成的信息来实现。持续的工艺确认的改进可以通过变更控制进行管理，包括影响注册的管理评估。它是基于使用合格的设备,工具,设备,材料,生产/包装过程和控制策略，使用合适的材料和产品规格和测试方法。下述决策开发持续的工艺确认项目：（1）哪些数据趋势，如何以及何时趋势数据；（2）何时以及如何分析数据，在组织中如何出现；（3）基于数据分析采取行动；（4）在一个组织中如何实现一个计划。数据趋势包括影响最终的产品质量的工艺输出变量以及工艺输入变量。持续工艺确认取决于基于产品开发阶段和验证阶段2的危急程度。此外，验证阶段2（工艺性能确认）包括方案和报告，及执行持续工艺验证的所有工艺。验证状态的评估，包括验证方案的充分性。研究设计的不足，工艺性能确认的前提包括关键工艺参数/关键质量属性的充分性及文件证明，取决于最初持续工艺验证评估的结果。持续工艺验证的数据编辑基于对工艺验证的风险评估，工艺参数和质量属性的监控作为持续工艺验证的组成部分。在相同的风险评估范围中定义选取的关键参数和关键质量属性。
6 工艺验证报告：工艺验证报告记录了进行的验证活动。展示了所有相关的发现和结论，特别是验证的现状，至少应包括以下信息：使用的原材料及其批号。所有验证方案中要求结果的详细总结，包括过程控制、最终测试和需参考原始数据文件的额外测试。这些结果必须和验证方案中规定的接受标准或参考进行对照。验证方案中规定的任何补充性研究的结果。如适用，根据验证批的结果，为日常生产推荐监测和过程控制的程度和频率及必要限制。超过接受标准时应采取的行动。任何与主批记录不符的偏差必须在验证报告中和相应研究报告中记录并评价。
7 再验证： 再验证（是否需要和活动等级）必须基于风险评估，相关的变更控制规程，同时必须考虑以下几点：厂房改变、生产工艺改变或设施改变对药物产品的影响；主要生产过程的改变（包括生产批量大小的改变）；验证工艺参数的改变；原材料供应商和规格的改变；设备：设备变更，维护或校准的改变；环境改变（水，空气，蒸汽等）；偏差、调查结果、产品故障、投诉和其他产品性能和质量指标；维修工具或设备的改变；微小改变的积累，不需要对每个单独的改变进行在验证；趋势（例如连续确认，产品年度回顾等）。如果与原有的设计相比工艺已经发生了很大的变化，或者性能参数的改变已经影响了工艺的验证状态，则需进行再验证。再验证遵照与初次验证相同的程序，但是如提供文件化的理由，步骤可能会缩减。再验证测试就是要确认改进的工艺继续在已建立的质量参数范围内运行。对于没有变化的工艺来说，需要对工艺进行审查记录，详细列出设施、系统、设备和工艺满足预定的要求，验证状态没有很大的变化，满足工艺再验证要求的证据。对于已经验证的工艺，五年之内至少要全面进行一次再验证。再验证通过变更控制程序引发，需对每个变更完成验证评估。审核提出的变更，决定工艺的验证状态是否受到了影响，提供纠正措施确保工艺保持在验证状态。根据生产工艺和验证方案中的描述，再验证应包括整个原始验证或仅限于工艺参数和步骤的影响。应对再验证范围外的影响进行评估。如果当年不进行再验证或特定时期的产品生产，除持续确认外，至少执行一次年度监测/验证批次。 |
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