大输液车间的智能化工艺设计

philip张功臣

        大输液车间的智能化工艺设计

        现代化大输液生产线的自动化设计

        张功臣

          

        摘要：本文主要介绍现代化大输液生产车间的典型特征，并结合药典、GMP和实际生产工艺需求提出了具体的解决方案；重点介绍了粉体输送系统、热压式蒸馏水机和批处理控制系统在大输液车间的应用；最后，重点介绍了智能化大输液车间在EHS方面的卓越表现。
        关键词：大输液；粉体；BATCH；葡萄糖；氯化钠
          
        大容量注射液俗称大输液（LargeVolume Parenteral，LVP），通常是指容量大于等于50ml并直接由静脉滴注输入体内的液体灭菌制剂，其包装形式主要有玻璃瓶、塑料瓶、非PVC软袋与直立式软袋四种。
        大输液与片剂、水针、粉针、胶囊统称为我国医药行业五大重要制剂。由于起效迅速、使用方便，大输液的临床用量非常大，是我国医疗机构普遍采用的一种医疗用品。按其临床用途，大输液可分为体液平衡类输液、抗生素类输液、营养类输液与其他治疗类输液四大类别，主要应用于补充体液、电解质及营养，并可作为血浆代用液维持血压。
        2008～2012年，我国大输液产量年均复合增长率达到21.75%，2010年突破100亿瓶（袋），并于2012年达到174.52亿瓶（袋）。随着国家医疗体制改革的深入，基本医疗保障制度覆盖面将进一步扩大，基层医疗卫生服务体系也将进一步完善，作为主要基础用药之一的大输液产品市场规模将会持续扩大。
        体液平衡类输液是大输液中应用最为广泛的一种，包含电解质输液和酸碱平衡输液两类，主要产品有葡萄糖输液、氯化钠输液、葡萄糖氯化钠输液、复方氯化钠输液等。目前，大输液企业为了提高产能、赢得生存空间并快速占领市场，部分新建车间的稀配罐配料量已达到20～30m3，少数企业甚至达到35m3规模，且稀配罐数量往往为两位数之多，如何实现该生产线的规模化、智能化设计，是每一位大输液生产车间设计工作者需面对的挑战。
       

        法规与工艺
        中国《药品生产质量管理规范》（CFDA GMP）在附录1《无菌药品》中规定，“大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应可追溯”、“溶液除菌过滤器应尽可能安装在接近灌装点处”、“对可最终灭菌的产品不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺”。
        大输液的配料工艺主要有“两步配制法”和“一步配制法”两种，核心设备包含粉体输送装置、浓配罐、浓配SKID、稀配罐、稀配SKID、灌装机和水浴灭菌柜。与玻璃瓶和塑料瓶大输液不同，软袋大输液成品会提前转移到一个体积较小的缓冲罐，以保证有足够的灌装压力。
        “两步配制法”包含浓配与稀配工段（图1）。首先，在浓配罐中加入浓配体积的注射用水和原辅料，经搅拌器搅拌混匀，制成符合要求的浓溶液，加热至工艺温度，搅拌溶解后保温一定的时间，在浓配液中加入一定量的药用活性炭，放置一定的时间，药液经循环脱炭过滤，并经粗过滤后输送至稀配罐中；然后，在稀配罐中用注射用水搅拌稀释至全量；药液经循环脱炭过滤，并经预过滤、除菌过滤至药液可见异物合格，检测含量、pH值等合格后方可灌封。与“两步配制法”不同，“一步配制法”只需稀配工段，将原料加入所需的溶剂中，一次配成注射剂所需的浓度，该法常用于原料质量较好、剂量较小的注射剂配制。

       

        图1 “两步配制法”的生产工艺

        粉体输送
        在大输液的生产中，传统的投料方式是靠人工通过人孔把物料（氯化钠、葡萄糖、活性炭或其它复方品种）投入配料罐中。盐类与糖类大输液产品的配制过程中，氯化钠与葡萄糖原料的投料量相对较大，以25000L稀配罐为例，单批次葡萄糖投料量达到2吨以上，若采用人工投入方式，劳动强度会非常大、生产效率非常低，且开放式投料导致的粉尘外溢也会造成洁净区的污染。
        自动化粉体输送系统采用密闭的无尘转运模式，有利于解决劳动强度与洁净区粉尘外溢的问题，该系统主要由投料站、料仓、粉体计量储罐、PTS粉体输送装置（图2）及其相关的管阀件组成。

       

        图2 PTS粉体输送装置

       

        在整个生产工艺中，每个浓配罐的粉体输送过程全部实现自动化控制，而且整条生产线实现集中备料与投料，有效节省了洁净室的操作面积、提高了企业的生产效率、减少了发生交叉污染的风险、节约了人工成本;同时，该系统还可实现在线清洗与在线消毒，生产批次之间转换的时间也大大缩短。图3是一套典型的粉体输送系统，它可为8个独立的浓配罐自动输送原辅料，图中左下角稍小的一个罐为氯化钠计量罐，另两个稍大的罐为葡萄糖计量罐。
       

       

        图3 大输液车间粉体输送案例

       

        注射用水制备
        注射剂对可见异物、热原、无菌、稳定性、等渗和酸碱度等质量检查非常严格。注射用水在大输液生产中是应用最广泛的工艺原料，参与了整个生产工艺过程，包括原辅料溶解、与成品定容与配制、设备与系统清洗等过程。中国药典规定：“注射用水为纯化水经蒸馏所得的水”。对于大输液生产车间而言，注射用水可采用多效蒸馏水机或热压蒸馏水机进行制备（图4）。

        （a）多效蒸馏水机 （b）热压式蒸馏水机

        图4 注射用水制备装置

       

        多效蒸馏水机为制药企业应用最为广泛的注射用水制备装置，它通常由两个或多个蒸发换热器、分离装置、预热器、两个冷凝器、阀门、仪表和控制部分等组成，其工作原理是让经充分预热的原水通过多效蒸发和冷凝，排除不凝性气体和杂质，从而获得高纯度的注射用水。目前，多效蒸馏水机的单台最大产能约为10，000L/h。
        随着制药企业大输液生产规模的扩大，车间注射用水每天的需求量会达到几百吨，采用热压式蒸馏水机能很好地解决产能与能耗等问题。热压式蒸馏水机也称为蒸汽压缩式蒸馏水机，它是利用动力对二次蒸汽进行压缩、循环蒸发而制备注射用水的设备，其主要组成部分有蒸发器、压缩机、热交换器、脱气器、泵、电机、阀门、仪表和控制系统等。热压式蒸馏水机的单机产能可达22，000L/h，且比多效蒸馏水机的节能效率高约60%。
        EHS理念
        随着制药行业的发展，制药企业对环境Environment、健康Health与安全Safety（简称EHS）的重视程度已越来越高，推行EHS管理体系的目的就是保护环境，改进工作场所的健康性和安全性，改善劳动条件，维护员工的合法利益。EHS的推行和实施，对增强企业的凝聚力，完善车间的内部管理，提升工厂形象，创造更好的经济效益和社会效益将起到极大的推动作用。
        （1）稀配间紧凑型设计 在大输液车间平面布局中，传统的设计思路为将稀配罐、稀配泵和过滤器等均置于C级区。随着稀配罐体积与数量的增加，该设计思路将带来极大的洁净区维护和能耗，智能化大输液车间设计可将稀配罐全部置于一般区（图5），将稀配SKID（含输送泵、过滤器等）置于C级区，这样能有效降低车间空调系统的装机容量与企业能耗。
       

       

        图5 稀配间紧凑型设计

        （2）信息化管理 信息化是现代化制药生产企业的发展趋势，信息化管理包含信息管理、门禁管理、信息显示和人员控制等的内容，图6是某大输液生产车间的六条工艺配制系统现场显示界面。批处理控制系统（BATCH）是智能化大输液配制工艺生产线的良好解决方案，该系统符合S88标准，配方的管理、发布与验证均有电子签名和电子记录，满足FDAcGMP 21 CFR Part11要求，文件系统符合GAMP5要求。BATCH可将复杂的工艺操作转化为批自动控制，可有效减少误操作率，保证稳定的产品质量；同时，BATCH可实现单一生产线、多品种、多批次柔性生产工况，并确保工艺的完全保密，供应商按功能完成项目编程，客户可根据需要便捷地编制生产、CIP/SIP配方。

       

        图6 大输液车间的信息化管理

       

        （3）模块化设计 智能化大输液车间可采用专业的三维设计软件进行设备或系统的模块化设计，其优势在于能提前绘制配管图并按图组装、质量稳定、即插即用、能满足工厂测试FAT、节省占地面积、美观大方、形式多样且便于操作等。图7是某大输液车间浓配间的实际效果图，钢平台下方的浓配SKID为模块化设备，主要由浓配泵、钛棒过滤器、预过滤器、管阀件与控制系统等组成。
       

       

        图7 浓配SKID的模块化设计

       

        综上所述，全自动粉体输送系统、热压式蒸馏水机、稀配间紧凑型设计、信息化管理与模块化组装等理念都是智能化大输液车间EHS的卓越表现，这些设计思路为提高大输液生产效率、降低企业能耗和保护环境等方面，具有非常重要的意义。
       

        作者简介：张功臣，制药行业专家，蒲公英、弗戈制药业与ISPE专题讲师，《GB50913-2013 医药工艺用水系统设计规范》编委。主要从事生物单抗、胰岛素、疫苗及血液制品等生物工艺系统与制药用水系统的设计与研发工作。主持编写并出版了《制药用水系统》、《Pharmaceutical Water Systems》、《制药流体工艺实施手册》与《制药除锈工艺实施手册》等多部专业书籍。
          

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