丁苯酞前世今生

L-先生

丁苯酞的前世

丁苯酞的诞生最初可以追溯到一个民间验方：用出海帆船的帆布与芹菜籽一起熬水喝治疗癫痫。下面的几个时间点详细说明了丁苯酞产生的时间脉络。

• 1978年中国医学科学院药物研究所从水芹籽中分离出左旋丁苯酞。
• 1980年首次化学合成了丁苯酞，最初丁苯酞的研究方向是抗癫痫，但由于丁苯酞用于抗癫痫的治疗剂量与毒性剂量接近，存在较大的安全隐患，研究被因此搁浅。
• 1986年，从事神经药理研究多年的研究员冯亦璞女士开始介入，丁苯酞的研究方向转向脑缺血的治疗。
• 1991年，正式向这一领域挺进，代号“911”的研究课题也正式启动，对丁苯酞重点进行了防治脑缺血和脑卒中的药效学研究，在整体动物、器官、组织、细胞及分子水平证实丁苯酞治疗脑卒中的独特作用——能重建脑缺血区微循环，显著缩小脑梗塞面积，并能保护线粒体功能，改善脑代谢。
• 1993年申请一系列专利，直至1999年专利获批。
• 1995年，启动Ⅰ期临床。
• 1999年，启动Ⅱ期临床试验(201例)和Ⅲ期临床(443例)，丁苯酞总有效率为70.3%。也是在这一年，石药集团介入，买入丁苯酞项目。
• 2002年，丁苯酞软胶囊(恩必普)取得新药证书及试生产批件，首家批准上市，但是此时的批准文号是国家的“试字号”。
• 2003年石药集团专门成立恩必普药业有限公司，投资金额1.2亿元。
• 2003年，启动Ⅳ期临床。
• 2004年11月上市，是中国第三个(前两个是青蒿素和双环醇)、脑血管病领域第一个拥有自主知识产权的创新药物。
• 2005年2月完成Ⅳ期临床研究试验(2050例)，丁苯酞总有效率为78.2%，当时该临床试验也被称为中国神经内科领域最大规模、最高标准的临床试验，由北京协和医院牵头，在全国11个城市94家医院进行临床，总共收集缺血性脑血管病例2050例。从1995年到2004年11月，历时10年的临床试验，丁苯酞上市。
• 2010年丁苯酞氯化钠注射液上市。
• 2012年5月恩必普注射液治疗急性缺血性卒中的多中心、连续性、开放性Ⅳ期临床研究启动。
• 从最初拿到丁苯酞项目至今，石药集团在丁苯酞项目上总共投资已达到了4.5亿。
  
  

不被市场认可的尴尬

恩必普从1986年开始研究至今历经30多年，作为第三个自主研发的一类新药，国际上首个作用于急性缺血性脑卒中多个病理环节的创新药物，加著于恩必普身上的标签有很多：国家自然科学基金项目、1035工程、国家863计划、“八五”和“九五”国家科技攻关项目、“十五”创新药物和中药现代化重大科技专项、“十一五”国家科技重大专项和“十二五”重大科技专项，2009年，“丁苯酞原料及软胶囊”获得国家科学技术进步奖。2010年，丁苯酞氯化钠注射液被评为中国“十大重磅处方药新品种”之首。2011年，丁苯酞软胶囊获得“心脑血管类产品品牌十强”称号。2013年“十二五”重大科技专项丁苯酞氯化钠注射液Ⅳ期临床试验项目取得了突破性的进展，并荣获“国家战略性创新产品”奖项。丁苯酞系列产品还先后纳入《国家医保目录》、《军队合理医疗药品目录》，连续被《中国脑血管病防治指南》、《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2010)》、《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2014)》列为指导用药。

但是谁又能想到，恩必普在上市当年只卖了300多万，第二年也只有1000多万，那么造成这种现象的原因是什么呢？主要有以下几个方面：一是丁苯酞最初拿到的是“试字号”，没能进入医保报销目录，临床使用受限；二是在药品招标方面，丁苯酞享受的是仿制药的待遇，定价提不上去。所以尽管丁苯酞作为一类新药，临床疗效优势突出，脑卒中的发病率也很高，蕴含的市场潜力很大，但是丁苯酞并没有展示出创新药该有的效益。

华丽转身

众所周知，没有医保的产品销量很难有大的突破，恩必普错过了2005年医保目录调整，因此2005年～2009年间恩必普的销售虽有增长，但销售额远远低于预期，从样本医院的销售情况就可以看出。

图一 2005年～2016年丁苯酞历年销售增长分析

图二 2005年～2016年恩必普各剂型历年销售增长分析(金额单位：亿元)

由以上图表可以看出，自2009年丁苯酞进入医保目录，2010年各省医保目录调整完毕，恩必普的销售额增长很快，特别是在2010年丁苯酞氯化钠注射液获得国家局批准生产，丰富了产品线。据石药集团官网公布，恩必普在2012、2013连续两年销售收入突破10亿元，成为我国首个销售额突破10亿元的自主创新药物，到2016年恩必普样本医院的销售额已达到近7亿元，按照相应比例扩大的话，全国市场应在30亿元左右，恩必普确确实实实现了它的华丽转身。

2016年石药集团宣布，恩必普(丁苯酞软胶囊)扩展用于治疗缺血性脑卒中引起的血管性痴呆(血管性痴呆)新适应症的临床前研究资料已通过药品审评中心(CDE)的技术审评，获得CFDA颁发的临床研究批件。一旦临床试验完成，新适应症获得国家局批准，相信恩必普的临床应用将会更加广泛，市场前景也会更加美好。

丁苯酞研发现状

缺血性脑卒中是各种病因所致脑部血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，出现相应神经功能缺损，是人类三大致死病因之一，每年死于脑卒中的患者约150万人。药物一直是防治脑缺血及脑卒中最重要的手段之一。目前用于临床的抗脑缺血药物主要包括以下几类：(1)溶栓药，如尿激酶和链激酶，主要作用是溶解体内血栓，使用过量易引起全身出血；(2)抗血小板聚集药物，如阿司匹林，小剂量长期服用具有预防缺血性脑卒中的作用；(3)钙离子拮抗剂，如尼莫地平，具有扩张脑血管及降低血压的作用，主要用于治疗高血压及缓解脑缺血；(4)其他，包括神经保护剂、自由基清除剂及兴奋性氨基酸拮抗剂等。

丁苯酞(恩必普)具有独特的双重作用机制，既能重构微循环，增加缺血去灌注，从而保护血管结构完整、恢复血管管径、增加缺血区血流量及周围微血管数量，又能保护线粒体，减少细胞死亡，从而保护线粒体结构的完整、提高线粒体复合酶Ⅳ的活性、提高线粒体ATP酶的活性、维持线粒体膜的稳定性，双重狙击，对抗脑卒中。

CFDA药品数据库显示，目前丁苯酞原料及其相关制剂只有石家庄恩必普药业有限公司一家生产企业生产，但是国内已经有药品生产企业在申报同类品种。

南京优科和石药集团欧意药业的丁苯酞注射液目前处于临床审评中，丁苯酞片剂已于2008年批准生产，但是石药集团又研发了左旋丁苯酞片，申报生产的注册申请目前发补中。

中国医学科学院药物研究所联合云南生物谷创新药物投资有限公司研发了丁苯酞的前药：2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾(DL-PHPB)，其在抗脑卒中的基础上具有新的药理作用，即明显的抗抑郁和抗阿尔茨海默病的作用，是针对丁苯酞的不足(油状化合物，制备工艺难，给药途径的局限性，专利保护不完全的等)而设计发明的。根据国家药物临床试验登记与信息公示平台显示，DL-PHPB口服和冻干粉针现均已完成I期临床试验，具有良好的安全性，口服生物利用度提高3倍。II期临床试验目前进展顺利，并获得新药重大专项持续支持。

由上面表格可以看出，丁苯酞系列产品的生产及研发以石药集团占据绝对地位，其他企业尚不足以构成威胁，但丁苯酞软胶囊专利即将到期，如何通过新适应症临床、左旋丁苯酞临床申请等方式维持专利垄断利润，是即将面临的又一大挑战。

2013年国家食品药品监督管理局发布《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见》，鼓励创新药物和具有临床价值仿制药，满足国内临床用药需要，确保公众用药更加安全有效。2015年国务院印发了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，重新确定了新药定义和分类，国家一系列政策支持，为创新药物研发营造了良好的环境，相信以前的青蒿素、双环醇、丁苯酞类历史将不会再重演。

terbiumcf

非常感谢分享！

四叶花

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罗伊鲱

申请广告批文没？

syhorchid

谢谢分享

吐槽2013

楼主很专业的啦

xqliu

这个药超贵，一般患者用不起。

ygl820

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