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本帖最后由 毒手药王 于 2017-6-1 08:09 编辑
【原创】左氧氟沙星片原研处方工艺分析
“蒲公英毒手药王原创,转载请注明并与作者联系。”
1.概述
左氧氟沙星由赛诺菲-安万特公司开发,商品名为“Tavanic”,本品为氧氟沙星的左旋体,其抗菌活性约为氧氟沙星的2倍,它的主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶活性,抑制细菌DNA复制。本品具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点,对多数肠杆菌科细菌,如肺炎克雷白菌、变形杆菌属、伤寒沙门菌属、志贺菌属、部分大肠杆菌等有较强的抗菌活性,对部分葡萄球菌、肺炎链球菌、流感杆菌、绿脓杆菌、淋球菌、衣原体等也有良好的抗菌作用。?
健康成人单次口服本品0.2g(以C18H20FN3O4计)后1小时可达血药峰浓度,Cmax为1.6(1.2~2.0)μg/ml,消除半衰期为6小时。国外资料单次静注左氧氟沙星0.3g和相同剂量口服给药的药代动力学参数相似(见表)。?
左氧氟沙星0.3g静注(n=8)和口服(n=12)后?药代动力学参数的平均值?
给药?Cmax?AUC(0~24)?T(1/2)?肾清除率?途径?(μɡ/ml)?(μɡ·h/ml)?(h)?(ml/min)?静注?6.27?20.73?6.28?145.55?口服?4.04?22.62?6.48?162.80?[AUC(0~48)]?
多剂量研究中(0.3g每日两次静脉滴注,共6天),其血药浓度于24~48小时达稳态。首次及末次剂量后的血药峰浓度分别为5.35和6.12μɡ/ml,表明无明显蓄积。?
左氧氟沙星在体内组织中分布广泛。主要以原型药由尿中排出,口服给药后48小时内,尿中原型药排出量约占给药量的87%;72小时内粪便中的排出药量少于给药量的4%;约5%的药物以无活性代谢物的形式由尿中排出。?
肾功能减退的患者左氧氟沙星清除率下降,消除半衰期延长,为避免药物蓄积,应进行剂量调整。血液透析和连续腹膜透析(CAPD)不影响左氧氟沙星从体内排除。??
本品适用于敏感细菌引起的下列轻、中度感染:?
呼吸系统感染:急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、弥漫性细支气管炎、支气管扩张合并感染、肺炎、扁桃体炎(扁桃体周围脓肿);?泌尿系统感染:肾盂肾炎、复杂性尿路感染等;?
生殖系统感染:急性前列腺炎、急性副睾炎、宫腔感染、子宫附件炎、盆腔炎(疑有厌氧菌感染时可合用甲硝唑);?
皮肤软组织感染:传染性脓疱病、蜂窝组织炎、淋巴管(结)炎、皮下脓肿、肛周脓肿等;
肠道感染:细菌性痢疾、感染性肠炎、沙门菌属肠炎、伤寒及副伤寒;?败血症、粒细胞减少及免疫功能低下患者的各种感染;?
其他感染:乳腺炎、外伤、烧伤及手术后伤口感染、腹腔感染(必要时合用甲硝唑)、胆囊炎、胆管炎、骨与关节感染以及五官科感染等。
原料药性质
解离常数(25℃):pKa1 = 6.11(针对羧基、采用滴定法测定)
pKa2 = 8.18(针对哌嗪的4位氮、采用滴定法测定)
在各溶出介质中的溶解度(37℃):
pH1.2:46.1mg/ml pH4.0:22.3mg/ml
pH6.8:13.1mg/ml 水:11.2mg/ml
在各溶出介质中的稳定性:
水:未测定。
在各pH值溶出介质中:在中性和碱性水溶液中稳定。
光:1.0mg/ml水溶液在荧光灯照射下(光强约30万lx?hr)、降解约44%
BCS分类:Ⅲ类
2.上市情况
国内左氧氟沙星片及盐酸左氧氟沙星片共有113个文号,有三种规格0.1、0.2g和0.5g。
无进口药品上市
有进口本地化产品上市,厂家为第一三共制药(北京)有限公司:
美国市场授权给强生公司。1993年赛诺菲将欧洲、亚洲、非洲、中东和南美等地区的生产和销售权授予给第一三共。
3.原研情况
FDA左氧氟沙星片参比制剂规格为750mg,申请人为强生。
国内无进口制剂、有进口本地化制剂上市,第一三共生产,规格为0.1g和0.5g。第一三共在亚洲的生产和销售权为原研公司赛诺菲授予,因此第一三共的左氧氟沙星片既是原研制剂,可作为国内一致性评价的参比制剂。
4.处方工艺分析
制剂处方
250mg:
片芯组成:微晶纤维素,交联聚维酮和硬脂酸镁。
包衣组成:羟丙甲纤维素,聚乙二醇,吐温80,氧化铁红和二氧化钛。
500mg:
片芯组成:微晶纤维素,交联聚维酮和硬脂酸镁。
包衣组成:羟丙甲纤维素,聚乙二醇,氧化铁红,吐温80,氧化铁黄和二氧化钛。
750mg:
片芯组成:微晶纤维素,交联聚维酮和硬脂酸镁。
包衣组成:羟丙甲纤维素,吐温80,聚乙二醇和二氧化钛。
制剂工艺为粉末直接压片,薄膜包衣工艺。
国内处方工艺:微晶纤维素80淀粉30交联羧甲基纤维素纳15,5%淀粉浆制粒,硬脂酸镁1欧巴代包衣。
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