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本帖最后由 毒手药王 于 2016-9-10 12:45 编辑
【原创】地西泮片原研处方工艺分析
“蒲公英毒手药王原创，转载请注明并与作者联系。”
1.概述
地西泮由罗氏公司的Dr. Leo Sternbach发明，1963年被FDA批准上市，为1969年至1982年美国最畅销药物，帮助罗氏成为制药巨头，目前仍在销售，为原研制剂。适应症为1、主要用于焦虑、镇静催眠，还可用于抗癫痫和抗惊厥；2、缓解炎症引起的反射性肌肉痉挛等；3、用于治疗惊恐症；4、肌紧张性头痛5、可治疗家族性、老年性和特发性震颤。6、可用于麻醉前给药。6．可用于麻醉前给药。
本品为长效苯二氮?类药。苯二氮?类为中枢神经系统抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。本类药的作用部位与机制尚未完全阐明，认为可以加强或易化γ-氨基丁酸（GABA）的抑制性神经递质的作用，GABA 在苯二氮?受体相互作用下，主要在中枢神经各个部位，起突触前和突触后的抑制作用。本类药为苯二氮?受体的激动剂，苯二氮?受体为功能性超分子（supramolecular）功能单位，又称为苯二氮?-GABA受体-亲氯离子复合物的组成部分。受体复合物位于神经细胞膜，调节细胞的放电，主要起氯通道的阈阀（gating）功能。GABA 受体激活导致氯通道开放，使氯离子通过神经细胞膜流动，引起突触后神经元的超极化，抑制神经元的放电，这个抑制转译为降低神经元兴奋性，减少下一步去极化兴奋性递质。苯二氮?类增加氯通道开发的频率，可能通过增强 GABA与其受体的结合或易化GABA受体与氯离子通道的联系来实现。苯二氮?类还作用在 GABA 依赖性受体。
（1）抗焦虑、镇静催眠作用。通过刺激上行性网状激活系统内的GABA受体，提高GABA 在中枢神经系统的抑制，增强脑干网状结构受刺激后的皮层和边缘性觉醒反应的抑制和阻断。分子药理学研究提示，减少或拮抗GABA的合成，本类药的镇静催眠作用降低，如增加其浓度则能加强苯二氮?类药的催眠作用。
（2）遗忘作用。地西泮在治疗剂量时可以干扰记忆通路的建立，从而影响近事记忆。
（3）抗惊厥作用。可能由于增强突触前抑制，抑制皮质-丘脑和边缘系统的致痫灶引起癫痫活动的扩散，但不能消除病灶的异常活动。
（4）骨骼肌松弛作用。主要抑制脊髓多突触传出通路和单突触传出通路。地西泮由于具有抑制性神经递质或阻断兴奋性突触传递而抑制多突触和单突触反射。苯二氮?类也可能直接抑制运动神经和肌肉功能。
口服吸收快而完全，生物利用度约76%。0.5~2 小时血药浓度达峰值，4 ~10天血药浓度达稳态，T1/2为 20~70小时。血浆蛋白结合率高达99%。地西泮及其代谢物脂溶性高，容易穿透血脑屏障；可通过胎盘，可分泌入乳汁。本品主要在肝脏代谢，代谢产物去甲地西泮和去甲羟地西泮等，亦有不同程度的药理活性，去甲地西泮的T1/2可达30~100小时。本品有肠肝循环，长期用药有蓄积作用。代谢产物可滞留在血液中数天甚至数周，停药后消除较慢。地西泮主要以代谢物的游离或结合形式经肾排泄。
原料药性质
解离常数：pKa = 3.4
在各溶出介质中的溶解度(37℃)：
pH1.2：6.6mg/ml pH4.0：0.066mg/ml
pH6.8：0.046mg/ml 水：0.054mg/ml
在各溶出介质中的稳定性：
水：未测定。
在各pH值溶出介质中：未测定。
光：未测定。
BCS分类：Ⅰ类
2.上市情况
国内地西泮片（Diazepam Tablets）共有173个文号，有两种规格2.5mg和5mg。
无进口药品上市。
无进口本地化产品上市。
地西泮的仿制药在美国，欧洲、日本等多个国家上市。
3.原研情况
FDA的参比制剂：ROCHE（罗氏）公司的10mg片剂，商品名为VALIUM
4.处方工艺分析
制剂处方
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发表于 2016-9-4 08:37:47
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