3类新药申报及一致性评价对溶出介质的要求有何区别？

清泉

听中检院的老师讲仿制药的一致性再评价报告后，一直想不明白这个问题：
    3类新药申报中，对溶出介质的要求是要满足漏槽条件，但是一致性中老师说溶出介质不一定都要达到漏槽条件，如果从区分力和与参比制剂的一致性来说，二者的要求应该是相同的吧？那么新药申报中还要达到漏槽条件吗？麻烦各位指点迷津！

zysx01234

呵呵，什么叫漏槽，对于我这外行来说表示不懂

大呆子

zysx01234 发表于 2016-2-2 11:11
呵呵，什么叫漏槽，对于我这外行来说表示不懂

漏槽条件：在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差，这种状态称为漏槽状态（sink state）。

大呆子

看了谢老师的文章和论坛的帖子，有些疑问：
1、四条溶出曲线都需要符合漏槽条件么？
某个介质未符合漏槽条件，但是f2因子确可以做到50以上，通过文献数据证明或者体内外相关性实验证明，仍然可以采用这种介质作为四条曲线中的介质。

2、四条溶出曲线的介质中必须要做纯水这个介质么？
如果药物在水中的溶解度很差，无法满足漏槽条件，是否要加入表面活性剂使其满足漏槽条件，如果加入表面活性剂和增加转速仍无法使其达到要求，接下来如何呢？或者药物本身对ph值变化并不敏感，是否只需比较另外三条溶出曲线就可以了呢。

3、制定溶出度标准，四条曲线该选择哪条？
日本国家管理部门为控制药品质量一致性，要求生产企业内控标准应严格按照四条曲线的要求检验样品，而一般情况下，企业仅检测最难溶出的哪条曲线，因为哪条溶出曲线最能体现容易波动、而且能体现批件溶出行为差异性，下面是转自谢沐风的意见

我现在基本秉持着比较不同介质的溶出曲线，选择溶出曲线有趋势，且最终溶出量达到95%以上作为溶出条件，请问这样原则可以作为选择依据么？



【建议】

现今对溶出度的理解已超出了“体外溶出需与体内拟合”这种理想境界，所以没有必要追求与体内拟合。溶出度质量标准各试验参数的制订就是根据所测得的溶出曲线数据进行确定、即可。如果该制剂可在各种溶出介质中15min溶出量皆达85%以上，质量标准即可不拟定溶出度检查，而采用崩解时限控制。如果三种溶出介质中可达，只有一种介质未达，质量标准就拟定未达的那个溶出介质。
摘录于丁香园

大呆子

谢老师给的建议正确
能否这样认为，溶出度只是固体制剂的一个内在特性，也就是质量控制的指标。。至于体内外相关性，也不重要了。。比如BCS 1和3类的药物，就很难做到体内外溶出相关，但是仍然是要做四种介质的体外溶出考察。。
谢老师也提到，如果是在15min中以内，在各种个介质中都能达到85%，即可不拟定溶出度检查。不知道你的药物溶出85%的时间是多少？
按理来说，难溶性药物BCS 2类和4类，一般属于4类的药物，是不建议做成片剂的，具体参照口服固体制剂溶出度试验指导原则。。当然2类药物的溶出，介质中的表面活性剂不是越多越好，谢老师文章有提到表面活性剂用量限度的，具体多少不太记得了。
再就是，如果药物本身对PH值不敏感，那么，它的制剂在四种介质中的溶出行为应该没有太大差别，比如盐酸二甲双胍，通过CDE网上的溶出度试验数据库可以看到，它的片剂在四种介质中溶出曲线没有显著性差异。
质量标准中的溶出限度应该是自己拟定的吧，在你最终选定的介质中的溶出限度

摘录于丁香园

苏菲嘻嘻

大呆子 发表于 2016-2-2 11:44
漏槽条件：在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差 ...

那请问对于改国外剂型的新药要做漏槽实验吗

hanmo1365

药典规定的基础的三或者四条曲线，不一定都能满足漏槽条件。现在最重要的是要有区分力的介质。漏槽试验还是要考虑的，如果不满足漏槽条件，测定出来的溶出曲线，不一定能完全体现药物的溶出行为。漏槽条件是保证浓度差，有内容物从颗粒中分散出来了，就可以溶解在溶剂中。对于不满足漏槽条件的，有两种方法，一种是增加溶出介质的体积，比如国外可能用4L的容量杯，另外方法是增加表面活性剂，助溶，这样可以增加溶解度。