【爆料】《光明日报》最早披露青蒿抗疟研究内情

农夫山

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(出处: 蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者)


周程
虽然1977年3月《科学通报》刊发了青蒿素结构研究协作组的论文，但这篇只有一页的论文是面向科学共同体写的，而且没有介绍青蒿素的抗疟功效。因此，在《光明日报》1978年6月18日刊发王晨的长篇通讯《深入宝库采明珠》之前，不仅是民众，即使是科学家也很少有人将青蒿素与抗疟联系在一起。
王晨在光明日报社担任记者期间，在北京参加了一个有关青蒿素的鉴定会，之后便面向一般公众写出了那篇影响广泛的《深入宝库采明珠》。1993年，他在《新闻实践》上刊登的《我们彼此是否记得》一文中介绍这篇通讯的写作背景时谈道：“记得是在香山招待所开了几天的鉴定会，北京中医研究院女科学家屠呦呦拿出了她潜心研究多年的成果……学者们整天开会、讨论，争得面红耳赤……我不停地记、听、问，终于写出了消息和长篇通讯，受到了好评。”
这篇通讯是在改革开放前写的，相对于发生青蒿素新药专利纠纷后出笼的众多文章以及访谈而言，更为可信。事实上，这篇通讯刊发之初，相关各方都没有表示过异议。
在这篇通讯中，王晨非常清晰地介绍了中药研究所、云南省药物研究所、山东省中西医结合研究院、广东中医学院、中国科学院上海有机研究所、北京生物物理研究所六家青蒿素抗疟研究参与单位的具体贡献。
关于中药研究所，王晨写道：“主要担负这项研究工作的是一位解放后从北京医学院毕业的实习研究员。她曾经把中医研究院十几年积累的治疟方搜集成册，从中选择了二百多种药进行了动物筛选实验，没有得到成果。”此后，这位实习研究员去广州参加专业会议时受到了周总理指示的激励，决定尽快闯出一条新路。于是，“新的攻关又开始了。科研人员请教老中医，翻医书，查《本草》，分析群众献方，扩大筛选药源，即使有一丝希望的也不放过，又对一百多种中草药进行复筛。头两遍虽然一无所获，但他们发现，用作对比实验的葡萄糖酸锑钠，当它的有效剂量不足时，也会出现低效或无效的结果。纯度相当高的化学药尚且如此，成分复杂，杂质又多的中草药，当没有掌握其客观规律时，它的有效成分很可能无法集中，以致显不出有效的结果。而一旦改进了方法，是有可能从低效、无效向高效转化的。”
这段文字中的女实习研究员，王晨1990年在重新修订上述通讯，并将其收录进《斑斓人生》（重庆出版社出版）一书时，明确说就是屠呦呦。
值得注意的是，王晨在上述引文中提到了当时用来医治血吸虫病的葡萄糖酸锑钠也具有抗疟功效，只是剂量必须达到一定值。这项实验结果使屠呦呦意识到，过去青蒿等药物之所以在筛选时无效，或效果不稳定，很有可能是剂量不足造成的，因此接下来必须进行多剂量组实验。很多报道和论文都没有提及这一细节，因此对屠呦呦后来在复筛时何以能筛选出青蒿不能给出令人信服的解释。
王晨接着又介绍了屠呦呦得以筛选出青蒿的另一原因：从东晋葛洪《肘后备急方》中的“青蒿一握，水一升渍，绞取汁，尽服之”受到启发，决定改用沸点更低的乙醚提取青蒿有效部分。结果，“一九七一年十月四日，实验第一次出现了令人鼓舞的好征兆。第一百九十一号样品用于鼠疟模型，出现了百分之百的效价，疟原虫全部转阴。科研工作者……又找到了对鼠疟效价更集中而毒副作用更低的有效部分”。青蒿抗疟有效部分对鼠疟有效，对其他动物如何？实验表明它对猴疟也有效。
接下来，王晨介绍了屠呦呦和其他两名研究小组成员在试服青蒿提取物无明显毒副作用的情况下，开始进行了临床试验观察，并在初步临床试验取得成效的基础上，对青蒿抗疟有效部分进行分离提纯。“他们克服重重困难，一次又一次地试验着，终于从青蒿抗疟有效部分里找到了一种结晶，它正是青蒿中的抗疟有效成分，辛勤的劳动终于结出丰硕的果实，青蒿素诞生了。”
很明显，根据王晨当时的调查，第一个将青蒿带到523项目组的乃屠呦呦，第一个发现青蒿素的也是她。
至于另外三家单位在发明青蒿素抗疟新药过程中的贡献，王晨是这样介绍的：“云南省药物研究所和山东省中西医结合研究院等单位也很早对当地产黄花蒿进行了研究，几乎是在中医研究院研制青蒿素的同时，他们在不同的条件下，采用不同的办法，也提取出了与青蒿素的化学成分完全一样的黄花蒿素。”“广东中医学院同云南药物研究所以及当地医务部门协作，提出了系统有力的临床验证报告，首次证明青蒿素在治疗恶性疟、抢救脑型疟方面优于氯喹，一举打开了局面。”“提取方法改革了。过去采用的方法，成本高，操作繁杂。云南省药物研究所创造出一种新方法，十分简便易行。”“山东省中西医结合研究院先后制出了片剂、微囊、油混悬剂、水混悬剂和固体分散剂，加以比较，从中初步找到了较好的剂型。”
在王晨看来，中科院下属两家研究所的贡献在于，协助中医研究所测定了青蒿素的化学结构，从而为合成青蒿素衍生物，进而为开发毒副作用更小、疗效更佳的新型青蒿素类抗疟新药铺平了道路。
王晨在《深入宝库采明珠》中以流畅的笔调向世人讲述了中药研究所等单位合作开展青蒿抗疟研究的动人故事，但是，这篇通讯的刊发，也将中药研究所1977年出于保密的需要刻意隐瞒的青蒿素研究单位和青蒿素药用途径等信息给曝光了。因此，一些人批评，当年不该公开青蒿素化学结构的测定结果，以致中国失去了对青蒿素这个特殊化合物所拥有的知识产权。
对于上述批评指责，笔者不敢苟同。因为当时中国没有专利法，根本就无法对青蒿素实施专利保护。而且，在外国申请专利保护的途径也基本上被堵死，因为中国不以立法的形式为国外技术发明提供专利保护，其他国家也就不会为中国技术发明提供专利保护。
（作者系北京大学哲学系暨科学与社会研究中心教授）
《中国科学报》 (2015-10-30 第6版 历史)

农夫山

曾美怡 李国桥 李 英 李泽琳
《青蒿素是如何发现的？》续
为了加快青蒿素抗疟的研究，全国523领导小组于1975年4月在成都召开523中草药专业会议，国家有关部委、军队总部和10省(自治区)、市和军区所属几十个单位的科技人员代表和有关领导共70多人出席。会上报告了云南黄蒿素治疗恶性疟疾和救治重症疟疾的疗效，以及山东黄花蒿素治疗间日疟的疗效。会议对青蒿素的研发进行了全面部署，一是尽快肯定青蒿素的速效、低毒、无交叉抗药性的基本评价；二是确定化学结构，进一步开展化学合成或结构改造；三是研制复方、简易制剂，便于军民就地取材群防群治和提高疗效。围绕这些重点的研究工作，组织全国“大会战”(资料13)。
1975～1977年，全国各有关单位同心协力，完成了一系列研究，调查植物黄花蒿的资源分布，确定青蒿素的生产工艺，研究青蒿素的药效学和毒理学特性，鉴定青蒿素的化学结构，开展青蒿素结构改造，制订青蒿素的含量测定方法和质量标准，扩大临床验证。特别是在下述几方面工作，动员了全国的有关科研机构，共同攻关。
1. 扩大临床验证
1975年重点任务是完成足够的临床试验病例数，以确认青蒿素的疗效和特点。1975年，李国桥小组在海南乐东县医院继续进行黄蒿素鼻饲救治脑型疟研究，并与东方县医院等合作，用黄蒿素鼻饲给药救治脑型疟36例，治愈率达91.7%，进一步肯定了黄蒿素用于救治脑型疟等重症疟疾的疗效[8]。同年7月，由全国523办公室安排，李国桥在乐东县医院举办了临床试验研讨班，并制订全国统一的临床试验方案。
成都会议后，用青蒿素各种制剂在我国海南、云南、河南、山东、江苏、湖北、四川、广西，以及老挝、柬埔寨治疗疟疾共2099例，其中恶性疟588例，间日疟1511例，平均退热时间和平均原虫转阴时间明显快于氯喹。青蒿素口服剂和注射剂近期疗效均达到100%；口服剂3天疗程的复燃率为50%左右，油混悬注射剂的复燃率为10%左右；用青蒿素鼻饲给药、油混悬和水混悬注射剂共治疗脑型疟141例，治愈率为91.5%。用于治疗孕妇患者，也未见不良反应；在海南、云南等地，对氯喹治疗失败的143例恶性疟病例，用青蒿素治疗均获成功，表明它与氯喹无交叉抗药性，适用于抗药性恶性疟的治疗。同期各地用青蒿提取物等简易制剂治疗4456例，疗效良好(资料14)。
2. 确定青蒿素的化学结构
中药研究所分离到青蒿素Ⅱ以后，曾经测试了它的熔点、比旋度、红外光谱、元素分析。1973年在北京医学院药学系林启寿教授关于确定功能基团及制备衍生物的建议下，用硼氢化钾等试剂与青蒿素Ⅱ进行反应，试图探索分子中是否有酮、醛类羰基存在。将反应产物和青蒿素Ⅱ的红外光谱相比，羰基峰消失，出现了羟基峰，当时认为青蒿素Ⅱ中含有酮基(资料15)。
中药研究所为加速结构测定的进展，1973年商请中国科学院上海有机化学研究所(以下简称有机化学所)合作进行青蒿素化学结构测定的研究。1974～1976年初，中药研究所先后派倪慕云、樊菊芬和刘静明到有机化学所与吴照华、吴毓林和周维善一起进行结构研究工作。1975年初，因青蒿素Ⅱ样品一度供应不上，由全国523办公室协调，山东省中医药研究所和云南药物所为化学结构测定支援了纯度较高的青蒿素结晶[1]。
1974年年初，倪慕云到有机化学所后，吴照华按照结构鉴定的惯例，将青蒿素Ⅱ反复重结晶至熔点不变，重新进行元素分析，以后又测定了核磁共振氢谱和碳谱、高分辨质谱等，明确了青蒿素的分子式、分子质量及其15个碳原子的种类。
吴照华和倪慕云、刘静明、樊菊芬通过化学反应、颜色反应和定量分析确定了青蒿素Ⅱ中内酯基团的存在，结合红外光谱，确定了原先认为的酮基峰实为内酯基峰。以后他们又进行了系列反应，确证青蒿素分子中不存在双键、三元环环氧及游离酮、醛类羰基等[9]。
1975年4月受鹰爪甲素分子结构中含有过氧基团的启发，吴照华和吴毓林通过定性和定量分析证实青蒿素也含有一个过氧基团。其后，他们又进行了青蒿素的硼氢化锌和硼氢化钠还原反应，高产率地获得了还原产物，通过定性试验确证过氧基团保留，通过核磁共振谱证明青蒿素的内酯被还原，生成由一对差向异构体组成的半内缩醛，这是一个十分罕见的内酯还原反应[10]。综合已有的实验数据，推定了一些分子结构的片段；再参考南斯拉夫化学家1972年从黄花蒿中分离到的arteannuin B(青蒿乙素)的化学结构，1975年下半年提出了一个含有过氧基内酯环的可能结构式[10]。
为了进一步阐明青蒿素的整体结构，中药研究所同时商请中国科学院生物物理研究所协作。1975年年底中国科学院生物物理研究所**飞等用X射线单晶衍射法先确证了青蒿素的相对构型，1976年初由该所梁丽等以X射线反常衍射的方法确定了青蒿素的绝对构型[11]。由此确证青蒿素是一个仅由碳、氢、氧3种元素组成的含有过氧基团的倍半萜内酯，是与所有已知抗疟药化学结构完全不同的新型抗疟药。青蒿素化学结构的确证，为新一代抗疟药的发展奠定了科学基础。
1976年2月全国523办公室下达研发青蒿素衍生物的任务，1977年年底中国科学院上海药物研究所李英等和广西桂林制药厂刘旭等迅速研发了疗效优于青蒿素的蒿甲醚和青蒿琥酯注射剂。
3. 建立含量测定方法和制订质量标准
青蒿素化学结构的确定，为建立青蒿素含量测定方法和制订质量标准提供了必要的前提。1977年2月由523办公室周克鼎主持，在山东省中医药研究所举办青蒿素含量测定技术交流学习班(资料16)。参加学习班的除中医研究院中药研究所、山东中医药研究所和云南省药物研究所外，还有上海、广东、广西、江苏、河南、四川、湖北等地有关的药物研究所、制药厂等15个单位的专业人员，通过实地操作，交流各自建立的含量测定方法，比较了各种方法的优缺点。同年9月在中医研究院中药研究所再次举办含量测定技术交流学习班，以南京药学院和广州中医学院建立的紫外分光光度法为基础，讨论改进了操作方法，并在不同的仪器上比较其测定误差以后，一致认为此法的特异性、精密度和准确度都符合青蒿素原料药和制剂的测定要求，也便于基层药检部门执行。最后由沈璇坤(广州)、严克东(中国药品生物制品检定所)、罗泽渊(云南)、田樱(山东)、曾美怡(北京)共同完成紫外分光光度法测定青蒿素的文稿。青蒿素质量标准则是以中药研究所曾美怡起草的质量标准为主，参考云南和山东两单位起草的内容，制订出全国统一的青蒿素质量标准。
4、项目鉴定和获国家发明奖
1977年底，已基本完成了青蒿素抗疟药的各项研究。
1978年11月23～29日，全国523领导小组在江苏省扬州市主持召开了青蒿素治疗疟疾科研成果鉴定会。来自卫生部、国家科学技术委员会、总后勤部，有关省(自治区)、市、军区，各地区523办公室，主要研究单位和协作单位的一百多人参加会议。提交鉴定会的资料汇总，分为青蒿品种资源、青蒿素化学、药理学、质量标准、制剂工艺、生产工艺、临床和衍生物研发等12个专题汇报[1]。会议通过了青蒿素成果鉴定书。
1979年9月，由卫生部申报发明奖励，经国家科委评定，向卫生部中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所、云南省药物研究所、中国科学院生物物理研究所、中国科学院上海有机化学研究所和广州中医学院6个单位颁发了《抗疟新药——青蒿素发明证书》，获国家技术发明奖二等奖。
回顾青蒿素发现的曲折跌宕过程，人们可以清楚地看到，青蒿素及其衍生物的成功，是当年国家处于科技欠发达时期，我国科学家群体自力更生，奋发图强，无私奉献，团结奋斗而奏响的一曲社会主义大协作的凯歌。
【致谢】本节内容由当年523任务组织者和众多参与者，提供的大量原始资料和回忆记录写成。成文后又得到施凛荣、刘天伟、宁殿玺、焦岫卿等编委成员的修改和建议，黎润红提供参考意见，在此一并致谢。
参考文献
[1] 张剑方.迟到的报告——五二三项目与青蒿素研发纪实. 广州：羊城晚报出版社，2006：1-8，16-19，21-23，26-28，32-35，36，50-52
[8] 李国桥，郭兴伯，靳瑞，等. 青蒿素及其衍生物治疗脑型疟疾的临床研究. 中医杂志(英文版)，1982，2(2)：125-130
[9] 刘静明，倪慕云，樊菊芬，等. 青蒿素的结构和反应. 化学学报，1979，37(2)：129-143
[10] 李英，吴毓林. 青蒿素类化合物的药物化学和药理研究进展// 白东鲁，陈凯先. 药物化学进展. 北京：化学工业出版社，2005：435
[11] 中国科学院生物物理研究所抗疟药青蒿素协作组. 青蒿素的晶体结构及其绝对构型. 中国科学B辑，1979，(11)：1114-1128
参考资料
[13] 523中医中药专业组. 523中医中药专业座谈会简报(附件：1975年523中医中药研究计划表)
[14] 全国疟疾防治研究领导小组. 青蒿素鉴定书. 1978
[15] 章国镇. 中药研究所一九七三年科研工作总结. 1974
[16] 全国疟疾防治研究领导小组办公室. 青蒿含量测定技术交流学习班简报(见：《疟疾防治研究工作简报1977年第一期》)

本文由刘四旦摘编自李国桥、李英、李泽琳、曾美怡等编著《青蒿素类抗疟药》一书第一章第一节。

ISBN 978-07-03-045355-6
全球当今青蒿素及其衍生物，无论单药或者复方，无论中国或者外国生产，无一不是中国人发明的。《青蒿素类抗疟药》记录了青蒿素类抗疟药的发明全过程和详尽的研究数据，为我国在新药发明史上留下一份既全面又真实的珍贵文献。同时本书既有中国40年来相关的研究结果，又涵盖了近年国际上的最新发展有较高的学术价值。第一章阐述发明历史和研发思路（以原始资料为据），第二章至第八章按植物学、化学、药物分析、药理毒理学、青蒿素类药各种制剂的临床研究和应用等系统阐述，先单药后复方。

霍思邈

这个日报被人说成是反动报纸

大呆子

青蒿抗疟只不过是中药与天然药物重合，并不能证明中药什么？

中药的有效性也是无疑的，只是中药没有依照自己的体系继续发展

syhorchid

诺奖之后，一石激起千层浪。