【谢沐风老师专论溶出度】答疑最强汇总帖续二

农夫山

glgoodluck
尊敬的谢老师您好，现在有一个问题很困惑，还望您能指点一下，我现在在做一种1类新药，在做溶出曲线的时候，5分钟样品的溶出量已经达到了90%，那么我是否还需要做溶出曲线呢？我现在的取样时间是30分钟，这样，曲线是否也需要做5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，30分钟这5个时间点的曲线呢？谢谢！
网友 glgoodluck：
您好！此时无需。
还请详细阅读本人撰写的溶出度系列文章后便可全然知晓。
住试验顺利！
上海药检所 谢沐风 5/11/2010 10:03 PM



折叠引用
wuxiaotao1117
尊敬的谢老师您好,十分感谢你上次对流通池的解答！
现有一个6类仿制，我们比较了市售制剂和受试制剂的四种溶出曲线。其中在水、PH1.0、PH4.5三种溶出介质的溶出曲线，市售和受试制剂f2均大于75，相似度较好。但是在PH6.8的溶出介质中，市售5min 51%，15min 78%，30min 84%，45min 95%；而受试制剂5min 59%，15min 95%，在进行f2计算时，小于50。请问，在这种情况下，该如何对比？
您曾在前面讲到，当市售和受试制剂均在15min内溶出>85%，可以不进行f2比较，但是我这个情况是市售达不到85%，而受试达到85%，还必须进行f2比较吗？
网友 wuxiaotao1117：
您好！
“15min内溶出量大于85%，可不进行f2因子比较”的前提是“参比制剂首先满足该条件，而非仿制制剂”。
您的研制品情况，还是要采用f2因子进行比较。直观分析，已小于50了。
祝周末愉快！
上海药检所 谢沐风 5/14/2010 9:21 PM

农夫山

wuxiaotao1117
谢老师您好！
如你所言，“15min内溶出量大于85%，可不进行f2因子比较”的前提是“参比制剂首先满足该条件，而非仿制制剂”。
但是，由于参比制剂是国内所生产，国外无上市生产。而国内也没有参比制剂的溶出曲线，参比制剂是80年代上市的，现在专利到期，我们仿制。由于此药溶解度差，溶出是关键性因素。我们的仿制制剂溶出较参比制剂的快，不是更有利于体内吸收吗？如果硬性按照f2进行参比，而小于50，是不是有些不符合药物的研发思路？
再次，即便是国外所售参比制剂，如果参比制剂15min达不到85%，而仿制制剂可以达到85%以上，f2小于50，这样就算不合格了嘛？难道仿制制剂也要和参比制剂一样，减少溶出使之15min小于85%吗？
网友 wuxiaotao1117：
你好！仿制药的核心就是与原研制剂一致，因原研制剂一般皆为国际大公司生产，并做了大量临床病例验证。
若体外个别溶出曲线不一致，BE试验并不一定就失败，只不过是增加了其失败的概率！
若BE试验失败，仍对自身仿制药品质充满自信，就只能去做临床试验了。
以上拙见望斟酌定夺！祝好！
上海药检所 谢沐风 5/24/2010 8:15 PM



xiaosong75
谢老师你好，我也有这样的疑问，一个BCS1类的药物，如果国外上市的参比制剂15min溶出为70%%，而我们做的仿制制剂可以达到90%，那我们是可以认为仿制制剂溶出迅速，可以申请豁免生物等效实验？还是否要调整处方，是溶出和参比制剂一样。您先前系列文章中的溶出延迟，没太看懂，是否讲的这方面的情况？
网友 xiaosong75：
虽然主成分为BCS分类系统第1类，但原研厂出于某种考虑，并没有在所有溶出介质中制成15分钟溶出量皆在85%以上的制剂，肯定有其道理所在。此时，该介质的比较仍要采用f2因子进行，且无法豁免BE试验。同时，质量标准中亦应拟定溶出度检查（如豁免BE，质量标准中可不拟定溶出度检查，仅采用崩解时限即可），并最好拟定该介质！
溶出延迟：系指原研制剂在0~15分钟时几乎无溶出，之后才开始溶出的情况。此时溶出曲呈“S”形。
祝好！
上海药检所 谢沐风 5/24/2010 8:26 PM

农夫山

文雪
尊敬的谢老师您好！
现有一个小规格制剂，辅料在制剂中的比例为99.5%，为口崩片。药典中普通片的溶出度为第三法50转30分取样。由于口崩片和普通片的辅料不一样，口崩片在50转的溶出实验过程中发现，辅料的比重比较大，在溶出杯中迅速崩解后便堆积在杯底，50转的转速无法使辅料搅动开，造成溶出速度降低，在规定时间内溶出不完全，只有80%—85%左右。
如果50转稍微有一点外力，使辅料分散的话，溶出就能释放的很好。不知道是否可以考虑加沉降篮，起到搅拌子的作用；或者考虑采用100转缩短取样时间来测定溶出度（原先制定的是100转，审评中心要求降低转速）。
网友 文雪：
你好！
建议采用大杯法（桨板法）/50转。
药审中心多次强调：“仿产品不是仿标准”，第三法已不适用本品。故建议更改。
祝好！
上海药检所 谢沐风 5/24/2010 8:39 PM



ayixin731
尊敬的谢老师您好，我想请教您一个问题！我现在正在做一个中药速释制剂，其中含量是以7个指标成分来定标准的，目前该药的法定标准中没有溶出度检查项，我想对该药的7个指标成分的溶出度进行研究，试验中发现溶出数据不规律，似乎存在指标性成分之间的相互影响，如果含量较低的成分甚至会出现溶出度高于100%的现象，我不知道如何着手去研究解决问题，请谢老师指点迷津！非常感谢！
网友 ayixin731：
很高兴看到你的提问，因为中药亦开始重视溶出度研究了……
某主分最终溶出度结果明显高于其已测定的含量，可能是因含量测定法中提取不完全，未能将该主分全部提取，导致含量测定结果偏低所致。
望斟酌定夺！
上海药检所 谢沐风 5/25/2010 7:29 PM

农夫山

百草园
尊敬的谢老师，你好。我是百草园，我对“仿制药与市售品溶出曲线对比”比较感兴趣，现在有2个问题向你请教：
我们做一个仿制药，在与市售品进行溶出曲线对比时，自制药品与市售品在0.1M盐酸介质中均降解严重，30min时降解超过10%。在水和pH4.5介质中，自制药品与市售品溶出曲线一致，5min溶出约10%，30min溶出约100%，f2因子均大于50。在pH6.8介质中，自制药品溶出曲线与其在水和pH4.5介质中一致，也是5min溶出约10%，30min溶出约100%，但市售品在pH6.8下溶出缓慢，30min时溶出约60%，60min时溶出约90%，所以在pH6.8介质下，自制药品与市售品的f2因子不一致。我的问题是：
1.因0.1M盐酸介质中降解严重，是否可以只做其他三种溶出介质的比较？（有网友认为比较三种溶出介质即可）。
2.这种情况是否可以认为，我们的药品在pH6.8条件下溶出行为优于市售品（尽管pH6.8下f2因子小于50）？因为在pH6.8介质下，我们的自制药品与水和pH4.5介质中溶出行为均一致，同时也和市售品在水和pH4.5中一致。而市售品在pH6.8下溶出行为明显差于其在水和pH4.5条件下的溶出行为。
3.是否必须要和市售品完全一致，要求在pH6.8下f2因子大于50（尽管市售品溶出明显比水和pH4.5下缓慢）？
打扰之处请谅解！祝谢老师工作顺利！
网友 百草园：
您好！很高兴看到您的提问内容……
(1)  不建议因主成分在某介质中不稳定，就忽略该介质研究。可采用迅即测定、逐一测定、对降解产物加校正因子转换成主成分测定，甚至测定残留物含量进而推断出溶出量等的方法。
(2)  在某介质中释放比原研品快，并不代表质量优于原研品。一者原研品可能出于某种考虑制成此种制剂，二者彼此的不一致、虽然不意味BE试验一定失败，但将大大增加BE试验失败的风险性。为此，在日本规定：根据体外溶出曲线某介质中的不同，要求有针对性地选择受试者。如您的案例，就会要求研制单位选取24个“胃酸缺乏小伙子”；若有更多介质不一致，BE试验受试者要更加有针对性地选取：如年龄段的扩展、性别的增加，甚至更加极端的要求。正是国家有了这些苛刻要求，一般研制单位均是将体外溶出曲线做成一致的！
以上拙见还望斟酌定夺！
上海药检所 谢沐风 2010-05-30

农夫山

baiye123
关于难溶药物与市售品比较，四种介质60分钟溶出仍达不到10%，建议做再做6个小时的比较，请问有没有官方指导原则或者规定啊？或者出处啊！
网友 baiye123：
请详细参阅本人编译的《日本仿制药生物等效性试验指导原则》。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 5/30/2010 9:23 AM



cpuliuwei
谢老师，你好！
目前我门公司在做溶出度仪校正的机械校正替代校验片校正的替代方法测试，目的是提高效率和可追溯性，其机械校正的所有参数会自动打印出来，要求比较严格。拒厂家介绍，机械校正在美国药典有收载，但目前在中国未收。问一下，其机械校正后的数据中国审评是否会承认，其相比校正片，有诸多优势，以后中国会不会采用或成为一种趋势？
网友 cpuliuwei：
您好！抱歉、本人不是药典委员会委员，故无法回答您的问题……
祝工作顺利！
上海药检所 谢沐风

农夫山

cw_heavybird
谢老师，您好！我们现在研发一个三类的项目，进行4种溶出曲线研究，在水、PBS4.5、PBS6.8中我们的样品和对照在15分钟都85%以上，但在0.1MHCl中，我们的样品非常快，15分钟85%以上，但对照制剂SD值非常大，6片中15min后，4片大于70%，2片小于50%，平行3个6片都是如此，应该如何处理，继续做对照的溶出曲线吗？直到SD值合格？谢谢！
网友 cw_heavybird：
您好！您说的现象确实存在：原研制剂在某些溶出介质中精密度很好、而在某些溶出介质中较差的情况。建议针对该介质、放宽溶出度试验参数（如增加转速至75转、或添加少量表面活性剂），直至精密度达到要求，随后再在该条件下测定仿制制剂。因为标准差如过大，其均值的代表性就值得商榷了。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 6/1/2010 9:19 PM



ymljl
Smile 谢老师您好，看了您对每个问题的回复感到受益匪浅，我在工作中也遇到了溶出度方面的问题，一直不知道该怎么做合适，想请教您。
1. 对于肠溶制剂，有些品种的抗酸性检测方法采用直接取样用紫外-可见分光光度法测定，并用限度来控制，在申报资料中，这一部分需要进行方法学研究吗？怎么进行方法学研究呢？
2. 您在 “溶出曲线的测定与比较” 中提到 “参比制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上 仿制制剂在15分钟以内平均溶出率也达85%以上；或15分钟时，仿制制剂与参比制剂平均溶出率的差在±15%以内。认为相似”。 是不是说： “如果参比制剂在15分钟时的溶出度达85%以上，而仿制制剂在15分钟时未达到85%，但是与参比制剂的平均溶出率的差小于15%，这种情况下也不需要通过f2相似因子进行评价，而直接判定两者相似呢”？
网友 ymljl：
你好！
问题(1) 所有的准确测定均应进行方法学研究与验证、溶出度测定同含量测定。
问题(2) 此为日本指导原则内容。建议：仿制制剂最好也像参比制剂那样，当15分钟以内可达85%以上溶出量时，才可判定两者体外溶出曲线一致，且无需再采用f2相似因子进行评价。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 6/12/2010 9:35 PM

农夫山

ymljl
Smile 谢谢谢老师的答复，第一个问题我没解释清楚，还想继续请教。
1. 对于抗酸性样品其吸收度一般小于0.1，实际已经不能准确定量，但是好多品种还是用紫外法进行一个限度控释，毕竟该方法简单。在报资料时，对这种情况应该怎么进行方法学研究呢？首先，线性就无法评价，精密度还可以评价，准确度应该怎么评价呢？是根据限度选取三个添加水平吗？
2. 对于仿制制剂与参比制剂的溶出曲线相似性评价，我国好像还没有具体的指导原则，在申报资料时我们可以参照日本的指导原则进行相似性评价吗？
网友 ymljl：
问题(1)：以限度（5%或10%）的对照品溶液为基准，进行方法学验证即可。因只要供试品溶液的吸收度值小于对照品溶液，即肯定满足规定。
问题(2)：可以参照。本人已将《日本仿制药生物等效性试验指导原则》呈交给药审中心。
祝好！
上海药检所 谢沐风 6/14/2010 5:31 PM




ymljl
Smile谢谢谢老师的答复！
还有一个问题：我近期查到一篇您在2009年发表在《中国医药工业杂志》上的一篇关于“溶出度曲线评价”的文章。您详细解释了f2相似因子计算时的时间点确定，其中“参比制剂在15～30min内平均溶出率达85%以上：比较15、30和45 min三个时间点”。这样的话，溶出率在85%以上的时间点不就超过一个了吗？这样与前边您引用的文献中的说法“在溶出率85％ 以上的时间点应不多于一个，否则将会使f2相似因子变大。”是不是不一致？
网友 ymljl：
晚上好！回复有所延宕、还请谅解！感谢你的认真与细心。本人理解如下：
“参比制剂在15～30min内平均溶出率达85%以上：比较15、30和45min三个时间点”，为《日本仿制药生物等效性试验指导原则》中的一种细化规定：当参比制剂采用桨板法/50转、在15～30min内平均溶出率达85%以上时，由于亦属快速释放，在某种程度上仍可被看作是“药物的溶出与释放不受胃排空时间的影响”，此时、如采用f2因子比较法，取用溶出量小的前时间点计算，恐有失偏颇，但又为满足“计算不得少于n=3的强制性要求“，故只好取用45分钟时间点予以弥补。
这是鉴于f2因子比较法的局限性，在该指导原则中，增加了另一种评判法——直接比较法：对应于参比制剂平均溶出率分别为60%和85%两时间点，仿制制剂与参比制剂平均溶出率差值均应在±15%范围内。该法与f2因子比较法，只要满足一种、即可。其出发点为：
f2因子比较法是综合全面考虑了溶出行为间差异，但其亦有一定局限性，因为根据溶出曲线的不同情形，采用重要、关键的溶出点位直接进行判定亦是必不可少的。正是鉴于此点，日本增加了直接比较法：取用溶出曲线上一些重要、关键的时间点进行判断（如普通制剂为40%、60%和85%溶出量点位；缓控释制剂为30%、50%和80%溶出量点位）。但该法又会因“制剂溶出速度的特性”，导致其中某一个点位数据略微超出规定范围就会得到“非同等性”的误断。因此，可以说这两法互为补充、相辅相成。研究者可根据实际情况，针对性选用。
以上拙见还望斟酌定夺为盼！
上海药检所 谢沐风 6/18/2010 9:50 PM

农夫山

xiemufeng
网友 hamder ：
您好！您提出了一个非常好的问题。关于舌下片、有如下内容可参阅：
【美国药典】
(1)  甲磺酸双氢麦角毒碱舌下片（Ergoloid Mesylates Sublingual Tablets）
崩解时限：15分钟
(2)  酒石酸麦角胺舌下片（Ergotamine Tartrate Sublingual Tablets）
崩解时限：5分钟
(3)  硝酸异山梨酯舌下片（Isosorbide Dinitrate Sublingual Tablets）
崩解时限：2分钟
溶出度试验：桨板法/50转、以水900ml为溶出介质、20分钟、85%限度。
<日本橙皮书：桨板法/50转、以水900ml为溶出介质、15分钟、85%限度>
(4)  硝酸甘油舌下片（Nitroglycerin Sublingual Tablets）
崩解时限：2分钟
相关资料记载：桨板法/50转、以磷酸盐缓冲液(pH6.5)500ml为溶出介质、8分钟、85%限度。
之所以有既拟定了溶出度试验、还进行崩解时限检查的品种，该因美国药典中有如下阐述：
General Chapters: <1088> IN VITRO AND IN VIVO EVALUATION OF DOSAGE FORMS
For products containing more than a single active ingredient, dissolution normally should be determined for each active ingredient. Where a dissolution test is added to an existing monograph, the disintegration test is deleted. However, in the case of sublingual preparations, a short disintegration time may be retained as a monograph specification in addition to a dissolution requirement.
在附录《口服固体制剂的体内相关性研究》中阐述道：通常进行了溶出度试验，就勿需再进行崩解时限的测定。但对于舌下片，即便质量标准中采用了溶出度检查，仍建议同时进行崩解时限的控制。
美国药典之所以如此考虑，本人猜测主要还是从制剂工艺/处方筛选的角度出发。
【中国药典》
(1)盐酸丁丙诺啡舌下片 崩解时限：5分钟
综上所述、依然建议您进行多pH值溶出介质中溶出度的研究，随后根据测定结果（主要观测15分钟时限度能否达到85%以上），再与崩解时限结果相结合，来综合考虑质量标准的拟定。
关于药片具有粘性，在桨板法/50rmp条件下搅拌不起来或是蓝法时吸附于转蓝底部，从而导致无法正确评估溶出度试验结果的问题，建议采用“桨板法/50rmp、加沉降蓝”的方法予以解决，日本橙皮书中就有多个品种如此。
以上拙见还请斟酌定夺！
祝好！
上海药检所 谢沐风 11/2/2009 9:04 PM
舌下片需要做溶出度研究，主要是因为有的患者会把舌下片吞服。

农夫山

vilidity
谢老师，您好。我是vilidity.现想对干混悬剂的溶出度检测进行请教。
由于我目前做的干混悬剂中有一定量的胶体助悬剂，在服用时需进行震摇使其完全散开后服用。该混悬剂在进行溶出检测时，助悬剂会形成胶体包裹药物，在CP2010版溶出度检测要求的转速下不能完全散开，导致溶出度检查的SD值较大，应该如何处理？谢谢！
网友 Validity：
你好！想必研制的难溶性药物干混悬剂吧，如果您的体外溶出度试验参数，当采用到：桨板法/100转、溶出介质中添加了3.0%的表面活性剂时，最终溶出量依然达不到85%以上，这种制剂的体内生物利用度就值得商榷了！
望斟酌定夺！
上海药检所 谢沐风 6/22/2010 9:00 PM

农夫山

折叠引用
vilidity
尊敬的谢老师，您好！
因为我前面请教时没有表达清楚，是这样的：
本品种是上市品种，CP2005不要求测定溶出，在CP2010中要求测定溶出。按CP2010的要求，是桨板法/50转，溶出介质为水。当干混悬剂放入水中后，其含有的助悬剂即形成胶体包裹药物，在50转的转速下不能完全散开，导致6个样品的溶出差别较大，高的可以到90%以上，低的就低于80%，但平均仍可达到85%，其结果符合CP溶出度结果判定的第（2）个条件。
因为我的样品是干混悬剂，服用时是采用加水振摇后散开服用。但检测溶出时，是将产品直接放入溶出介质水中，没有一个振摇使其散开的过程，因而导致产品中的助悬剂包裹药物成团状漂浮于溶出介质中，导致产生上面的结果。
我的问题是：
（1）因为该产品服用时的状态是混悬液，药物经振摇后已完全混悬，不存在产品被助悬剂包裹成团的情况，这与溶出检查的情况有一定的差别，那么该溶出检查结果是否体现了产品的溶出情况呢？
（2）如果我希望该产品的溶出检查结果的SD值较小，应如何处理？
网友 Validity：
获取原研制剂按新版药典检测，如能极为满足规定，则最为简便的作法是：更改自身产品制剂处方、满足药典要求，即可。
祝好！
上海药检所 谢沐风 2010-06-24

农夫山

muss
尊敬的谢老师，您好，我是muss，我现在在作胶囊的溶出度方法验证，进行到绘制溶出曲线时，出现一些问题，请老师解惑！
1. 我们的胶囊两种规格：25mg 以及100mg ,同样的溶出条件：桨法、沉降篮、75RPM、10min-15min-30min-45min-60min-75min取样2ml，小规格的胶囊溶出较大规格的胶囊明显要快，请问老师溶出条件要针对小规格胶囊进行变化吗？ （溶出条件是根据大规格胶囊摸索的）
2. 100mg胶囊的溶出曲线，前两个时间点（10min和15min) 的RSD总是不符合要求（大于20%和10%），请问老师，这个限度（20%和10%）是普适标准吗？ 胶囊比起片剂，溶出所受的影响较多，是否可以放宽限度？
期待您的回复，谢谢！！！
网友 muss：
问题(1)：不同规格制剂，可制订不同的溶出度试验参数与限度要求。如您研制的难溶性药物，规格相差4倍，则理由更加充分。
问题(2)：精密度要求，是指用于计算f2因子的各时间点：第一时间点SD小于20%，其后时间点SD小于10%，即可，而非单纯指测定时间点。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 6/24/2010 5:59 PM




amiiy
尊敬的谢老师，您好，我是amiiy，现正在做口服混悬液溶出度对比研究，看了这个提问贴受益匪浅,我想提的问题上面基本都有，但还在希望谢老师再指点一次:
1、采用6个剂量单位是否就可以了（我们目前是采用两台机12个剂量单位），不一定要采用12个剂量单位？
2、在pH6.8及pH7.2（文献中的介质条件）条件下，市场品与仿制品的溶出在15分钟内均达到90%，但在pH1.2及pH4.5条件下，60分钟时市场品与仿制品溶出度均较低，分别约10%及40%，是否需要进行如下研究，1）延长试验时间至2小时；2）如果溶出度还是较低，是否采用加入增溶剂的方法，使溶出最终达到80%以上？
3、如果加入增溶剂（3%）仍不能达到80%以上，可否以达到溶出平台为由进行f2值计算？
4、本品主药是难溶于水的弱酸物质，是否可以在pH1.2及水中只选择一个介质进行对比研究？
期待您的回复，谢谢！
网友 amiiy：
你好！请允许我逐一解答：
1、采用6个剂量单位是否就可以了（我们目前是采用两台机器、12个剂量单位），不一定要采用12个剂量单位？
【回复】 针对目前国内要求的申报样品量每批1万片、n=6足矣。
2、在pH6.8及pH7.2（文献中的介质条件）条件下，市场品与仿制品的溶出在15分钟内均达到90%，但在pH1.2及pH4.5条件下，60分钟时市场品与仿制品溶出度均较低，分别约10%及40%，是否需要进行如下研究，1）延长试验时间至2小时；2）如果溶出度还是较低，是否采用加入增溶剂的方法，使溶出最终达到80%以上？
【回复】是的，首先延长至2小时；若最终溶出量未达85%，采用加大转速或加入表面活性剂，使最终溶出量力争达85%以上。如至桨板法、100转，3.0%表面活性剂时仍未果，不再放宽试验条件，根据测定情况，酌情选择f2比较时间点，即可。
3、如果加入增溶剂(3%)仍不能达到80%以上，可否以达到溶出平台为由进行f2值计算？
【回复】 前个回复中已阐述。
4、本品主药是难溶于水的弱酸物质，是否可以在pH1.2及水中只选择一个介质进行对比研究？
【回复】 不可以。皆需进行。
以上拙见望斟酌定夺！
上海药检所 谢沐风 6/26/2010 8:44 PM

农夫山

a7170
尊敬的谢老师，您好！我是a7170，现在测定缬沙坦参比制剂代文（80mg胶囊)在PH4.5中的溶出曲线，结果发现不同批号X0795、X0804两个批结果差异较大（生产日期很接近），对此甚是不解，请老题帮学生点拨，谢谢！（注：两个溶出介质PH值均有用PH计进行较正，PH值均为4.5)
网友 a7170：
晚上好！
这是个非常好的问题：原研制剂在同一个溶出度试验条件下（如桨板法/50转），确实存在“在某些溶出介质中精密度很好、在某些溶出介质中精密度很差”的现象。这也是确定溶出度试验质量标准参数、选择溶出介质时应该回避的一点。
建议针对精密度差的溶出介质，放宽溶出度试验参数 —— 加大转速或加低浓度表面活性剂，直至精密度符合要求；随后再测定自身仿制制剂予以比较，否则均值的代表性将值得商榷。
以上拙见望斟酌……
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 6/30/2010 10:32 PM





秋水0303
谢老师，你好！想请教以下问题：
我们在做阿奇霉素分散片的溶出度介质选择中发现，当溶出介质为0.1mol/L盐酸（模拟胃液）时，用HPLC检测发现约5分钟出现了远大于主峰的物质，主峰几乎没有，说明阿奇在胃液中已被破坏。
通过用红霉素对照品的比对，发现约5分钟的峰不能与红霉素对照品的峰完全重合，初步估计为其衍生物，此实验说明阿奇在胃液中不稳定。
后针对此出现的情况调节了不同pH的盐酸，发现当pH＞2时，破坏明显减少，放置3h后破坏仍远小于0.1 mol/L盐酸。后针对此进行了简单的工艺调节，通过在辅料中加入一定量的磷酸盐，当pH＞2时，破坏明显改善，但耗费磷酸盐量多，工艺不可行。在对市售的阿奇霉素片（辉瑞），阿奇霉素分散片（珠海联邦）进行0.1mol/L盐酸中的溶出度测定后，发现主药峰几乎没有，而约5分钟的峰与未破坏前主峰面积相当。
遇到这种问题我们应该怎么解决呢
谢谢您，祝您身体健康，阖家欢乐
网友 秋水0303：
您好！很高兴看到您的提问……
对于主成分在某溶出介质中不稳定情况，仍然建议研究测定。可采取如下几种方式：
(1)  迅即测定。即HPLC仪所有前期工作完毕后（对照品皆已测定完毕），再开始测定样品。
(2)  如降解仍十分迅速，建议逐一、立即进样测定。
(3)  如仍未果，探明定向降解产物后，研究出该产物与主成分间质量转换因子，再行测定。
(4)  或测定溶出杯中主成分残留量，从而推算出主成分已释放量。
以上拙见望斟酌定夺！
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 7/7/2010 8:14 PM

农夫山

kelvinli74
谢老师，你好！想请教以下问题：
由缓释剂改为肠溶缓释剂
缓释剂释放度如为：2小时20-40%，4小时45-75%，8小时80%以上
改为肠溶缓释剂后，2小时在酸液中释放量如小于10%，那在碱液中2小时、4小时的释放量是否应该与缓释剂4小时和8小时的释放量一致才能保证有可能与缓释剂生物等效？应如何设计？
谢谢！
网友 kelvinli74：
您好！普通缓释制剂改为肠溶缓释制剂，建议如下：
(1)  剂型不要发生改变。片剂仍为片剂、胶囊剂仍为胶囊剂。
(2)  分别研究普通缓释制剂和肠溶缓释制剂在pH6.8、pH4.5和水中溶出行为，并尽可能一致。
(3)  质量标准如此制订：
如采用转篮法，首先900ml酸性介质，试验2小时，溶出量不得过5%（HPLC法测定、最多放宽至10%），随后倾倒出溶出介质，换成pH6.8溶出介质，按照每日服用量次数，制订3-4个测定时间点与相应释放量。
如采用桨板法、首先500ml酸性介质，试验2小时，溶出量不得过5%（HPLC法测定、最多放宽至10%），随后加入高pH值缓冲液400ml、调节至pH6.8，再按照每日服用量次数，制订3-4个测定时间点与相应释放量。
(4)  其后做临床试验、不建议做生物等效性试验。
以上拙见望斟酌定夺。祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 7/7/2010 8:23:39 PM




折叠引用
yhy786011
尊敬的谢老师您好，我是yhy786011
我现在在做甲磺酸多沙唑嗪缓释片的释放度，做对照药的溶出曲线时遇到了以下问题：
1.在PH6.8的磷酸盐缓冲液中溶出度低，所以考虑加入十二烷基硫酸钠0.2%（经过甲磺酸多沙唑嗪原料漏槽实验），但是溶液在25度就开始浑浊；怀疑是磷酸盐与SDS之间反应；
2.在选择水中漏槽条件时，发现0.1~0.5%SDS水溶液中加入甲磺酸多沙唑嗪原料后溶液浑浊；
3.原料加水溶解后的溶液中加入一定量的0.2%SDS水溶液后也会出现浑浊；
这种情况是不是甲磺酸多沙唑嗪与SDS之间反应？如果是的话，是不是要考虑换其他的表面活性剂？试验过吐温-80，但是紫外测定干扰大。真是非常愁大
请谢老师指条路吧，谢谢
网友 yhy786011：
您好！很高兴看到您的提问。请允许我逐一来回答。
(1) 溶出介质中如添加表面活性剂，其浓度绝对不能采用“漏槽条件”予以推算；而是通过“剖析、研究、分析”参比制剂后确定。
(2) 溶出介质中添加SDS，请一定采用煮沸法，而非超声法。如煮沸后主成分在其中仍浑浊，就只好改用其他种表面活性剂了，如吐温。
(3) 溶出介质中无论添加了何种表面活性剂，皆强烈建议采用HPLC法测定。因表面活性剂极易引起紫外测定的干扰。
以上拙见望斟酌定夺！
上海药检所 谢沐风 2010-07-13

农夫山

lihuazhanfang
老师您好，我是lihuazhanfang
请问我在做某一样品时，溶出度大约为100-105%，而含量测定（滴定法）测得的结果是97%，请问这个结果正常吗？
主任说含量测定的结果大致应该在溶出度的范围内，但是我的结果差的有点大，请问是什么原因？难道含测得结果非要在滴定范围内吗？
网友 lihuazhanfang：
您好！很高兴看到您的提问。
溶出度均值若高于含量3.0%以上、就一定存在问题，应予以解决。建议主要集中于溶出度测定方法；若为紫外法测定，建议采用HPLC法予以确证。
祝好！
上海药检所 谢沐风 2010-07-13

农夫山

cymnj
尊敬的谢老师您好
看了以前的提问，基本是仿制药，我想问几个关于创新药的问题。
1、处方筛选阶段，应该是没有进行溶出度研究的，那么用于处方筛选的溶出度检查是不是暂时不需要对方法进行验证？待中试产品出来，再进行方法学研究？
2、对于处方筛选，是不是每一个处方都需要做4条溶出曲线，然后进行比较？还是只需要用一个单点来进行比较呢？ 如果用曲线来比较的话，可能会出现这样的问题：1号处方的两条曲线优于2号处方，但是另外两条又劣于另一处方，这样要如何处理呢？
3、我的几个不同处方的样品在15min取样，都已经超过了90%，那么我的研究里面是否还需要取 5、10、15、30min几个点来制备曲线呢？ 30min点是否还有必要？在这样的情况下，溶出度是否就不成为主要的筛选指标？
谢谢老师！
网友 cymnj：
你好！
关于溶出度试验在创新药处方研究中的应用，本贴中前面部分曾有讨论与交流，请查询。
问题(1)：处方筛选阶段，依然是通过绘制溶出曲线来评价其优劣。至于方法学验证，只要排除滤膜吸附、采用HPLC法测定，没有不好的！
问题(2)：处方筛选时，每一处方皆要进行多条溶出曲线测定，然后互相间进行比较。因为人体内环境千变万化、波动不一，一个高品质制剂应在各种体内环境下皆有释放。出现参差不齐现象时，建议继续进行处方筛选与优化，直至达到较为满意结果。
问题(3)：请详阅本人撰写的“溶出度系列研究”后即可知晓。
以上拙见望斟酌定夺！
上海药检所 谢沐风 7/22/2010 8:19 PM




淡凡
谢老师：
您好！
我们拟开发一仿制药，共有3个规格，分别为5、10和20mg；现在国内进口的只能买到10mg的，请问：我们如何报三个规格，溶出曲线对比研究只做与10mg的对比，由此确定10mg处方后，再来确定5和20mg（片重基本不变，只是主药相应地增加或减少），这样可以吗？
网友 淡凡：
您好！很高兴看到您的提问，这是一个非常好的“实战例子”。
建议：勿研发20mg。5mg规格的溶出曲线可参照10mg，并可申请豁免5mg的生物等效性试验。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 7/26/2010 10:01 PM

农夫山

淡凡
网友 淡凡：
您好！很高兴看到您的提问，这是一个非常好的“实战例子”。
建议：勿研发20mg。5mg规格的溶出曲线可参照10mg，并可申请豁免5mg的生物等效性试验。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 7/26/2010 10:01 PM
再继续追问谢老师：
放弃20mg的理由是什么呢？从市场来讲，真不愿意放弃啊！多谢！
网友 淡凡：
如欲仿制20mg规格，建议购买来国外上市产品，与国内已进口的10mg规格进行体外多条溶出曲线比较，以探明原研品的该两规格处方工艺是否一致后再行研发。
以上拙见望斟酌定夺！祝好！
上海药检所 谢沐风 2010-07-29



hplcdad
谢老师，您好！最近在USP标准的溶出度项下发现均注明了滤器，其中一个是G4 glass filter,另一个是0.45um fiberglass filter。请问这两种与常用的滤膜有何区别？是否因为常规滤膜有吸附？哪有供应的？能否改用离心？谢谢！
网友 hplcdad：
你好！所提问题针对性强.
美国药典诠释如下：为避免滤膜吸附干扰，应在最初进行溶出度研究时就选定某一品牌/规格的滤膜，验证好至吸附饱和的初滤液体积后，其后测定便皆采用该滤膜。这便是美国药典中登载滤膜型号的原因所在。而在我国、由于该点较难以实现，建议采用市场普遍通用的品牌滤膜进行试验，如发现吸附强烈、初滤液体积较大，干扰难以消除时，建议改为“勿过滤、离心取上清液测定”方式。
以上拙见望斟酌定夺！
上海药检所 谢沐风 7/29/2010

农夫山

hplcdad
谢老师，您好！
谢谢您的解答，不过还想继续请教：
1.离心是否有再释放之嫌？在选择离心速度和离心时间上要如何加以注意？
2.若使用现在比较时髦的自动取样溶出仪可以吗？它似乎有循环功能，是否可以通过增加取样量来实现？不过过大的话，是否会增加循环时间而影响取样时间的准确性（30秒内）？
3.美国药典所载的滤器国内有供货吗？方法学研究时应进行与USP方法的比较吧？
再次感谢！
网友 hplcdad：
让我们继续讨论：
(1)  离心没有再释放嫌疑，因取样位置处吸取到样品颗粒的情况属于“极小概率事件”。
(2)  各种自动取样仪吸取样品液的原理、方式不一，不能一概而论，需进行验证方可知晓是否能排除干扰。
(3)  不知晓美国药典收载的滤器国内是否供货。采用国内普遍适用的滤膜即可，无需进行与USP方法的比较。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 2010-07-30




cymnj
谢老师，您好，又来叨唠了。
我在研的一个1类药，主药易溶，在各ph条件下溶出度无明显区别，且在酸性条件下不稳定。
处方初步筛选中，各个处方都能在15min内达到90%以上溶出，区别仅是5min、10min的溶出有所不同，15min后基本一致。
我想问：1、从溶出来讲，我的几个处方是否都是合适的？或者还需要更复杂的统计分析？
2、如果我选择了一个处方来做优化、那么优化阶段的溶出是否可以采用15min的单点测定来比较？待确定处方，在中试阶段再做曲线，甚至是不同ph条件的研究？
3.07年cde上发了一篇《浅谈溶出度检查方法的建立》，述及“ 尽管纯水被普遍用作溶出介质，但纯水并不是理想的溶出介质。但是，由于水廉价、易得，对于药物溶出速率与pH无关的制剂，水是适合的介质。”
我是否可以理解为，对于我们所研究的药物，水是合适的。然后，筛选阶段可以仅用水来比较不同的处方（因为不同的ph下，各处方的溶出好坏趋势应该大体是一致的），在质量研究阶段对中试样品进行比较系统的研究，根据结果制定标准？
以上问题，大有“小白”和偷懒 嫌疑，但是，既然想了，不问不快，忘谢老师见谅！
另有一个问题：对酸不稳定的药物，即便尽快进样，改变流动相加快主药出峰，但是6各样品做完，1h还是要的，问题是到第六个样品，降解都会导致rsd增大到不能接受了，这样的情况，还有什么好方法呢？
谢谢。
网友 cymnj：
你好！又是一个非常好的实战例。
1、  从溶出来讲，您的这几个处方皆较为合适。无需再进行复杂的统计分析。
2、  中试阶段样品，依然要做到在各pH值溶出介质中15分钟85%以上溶出量。
3、  对于样品的体外溶出度评价，均建议进行多介质研究。
4、  工作中提倡“事半功倍”、绝不建议研发人员进行墨守成规的“事倍功半之举”，这亦是不断培养自身专业素养、提高专业水准的正途。因为“没有思考、就不可能有升华……”
5、  降解速度较快、无法实现同时测定的样品，建议逐一测定，虽显得有些笨拙、但亦是无奈之举、不得已为之。
衷心祝研发早日成功！
上海药检所 谢沐风 2010-07-30

农夫山

zcter2
谢老师：您好！我对4种溶出介质中溶出曲线比较有些疑惑，希望得到您的指点，前面也有网友问到过，但我还是有些不懂。问题如下：
1、在4种介质中的溶出曲线比较应该是要做4个介质中的溶出方法学的吧，是必须都要做的嘛？
2、如果药物是难容性的，在水、ph1.2、ph4.5中很难容，在做方法学回收率和溶出对照液配制的时候很难使得原料/对照品能完全溶解，那如果在配制时加入能使之溶解的ph6.8缓冲溶液，使其充分溶解，但控制加入的ph6.8的缓冲溶液最终量小于2%（您前面回答别的网友时，对加入乙醇以溶解药物，然后最终控制乙醇的量占溶液体积的2%以内的建议），不知这种方法是否可行？
网友 zcter2：
您好！
关于四种溶出介质中测定方法的方法学验证，建议皆予以进行。提醒一点的是：溶液稳定性研究、千万不可忽略。
第二点提出的方法可行，本人赞同。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 2010-08-11




ekeliusi
谢老师：
您好。最近在做一肠溶胶囊的仿制药，对其释放度的测定方法有几个疑问，期望您予以解答。
此品种我查到有国内的新药转正和USP32两个标准，其方法分别简述如下：
(1)国内标准:转篮法，150转，在pH1.2酸溶液中进行耐酸试验1h后，弃去酸溶出液，加入预先配好的pH6.8缓冲液900ml进行试验。
(2)USP32标准：桨法，75转，在500ml 0.1mol/L盐酸溶液中进行耐酸试验1h后，因测定需要取出25ml酸溶液，然后加入425ml预先配好的溶液制成900ml pH6.8缓冲液(含0.5%十二烷基硫酸钠)。
用市售制剂(原研厂在国内的合资企业生产)进行试验，采用USP32标准中的释放条件得到的释放速度(15min,>85%)要明显快于采用国内标准的释放条件的(30min,>85%)。因此，有问题如下：
1、在USP32标准中，加入425ml溶液时应该有一“外力”作用，这是否合适？
2、您的溶出度指导原则中有“关于搅拌速度······不推荐采用100转甚至更高的转速”，则转篮法150转的释放条件是否可用？
3、据我理解，在耐酸阶段的搅拌条件应模拟服药人群的最大胃肠蠕动强度，则桨法75转是否能代表成年男子的胃肠蠕动强度呢？
网友 ekeliusi：
您好！很高兴看到您列举的实战例子。本人观点如下：
(1)  该外力可忽略，没必要如此小心，只要延杯壁缓慢倒入即可。
(2)  转篮法/150转，不科学，值得商榷与更改。
(3)  确如您所言，酸中试验应尽可能采用高强度，但由于该参数不便，导致其后在pH6.8缓冲液中的试验条件被放宽，故不可取！
(4)  另：肠溶衣在酸中几乎没有“包不住”的；肠溶制剂的核心是在pH5.0-6.0间的释放。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 8/11/2010 8:52 PM

农夫山

sdyangjin
谢老师您好：
先讲一下事情的始末，我们单位做一仿制制剂，其中原研厂的只有胶囊一种剂型，在仿制的时候除了胶囊外还增加了片，时间上是胶囊在前片剂在后，在做临床的时候，片的参照是用的我们自己的胶囊，后来补做了自制胶囊与原研厂的胶囊的生物等效试验。问题是：现在想进行片剂的溶出曲线研究，在参比制剂的选择上是否只拿原研厂的同规格的胶囊来对比就可以了，而不用拿我们自己的胶囊来做对比？
另外生物等效试验，自制的片与自制的胶囊是等效的，自制胶囊与原研厂的胶囊也是等效的，由此可以得出我们的片与原研厂的胶囊也是等效的么？
谢谢！
网友 sdyangjin：
又是一个非常好的实战例子。
由于仿制片剂在进行生物等效性试验时，原则上应采用原研厂胶囊剂作为参比制剂，故其体外溶出曲线亦应与原研厂胶囊剂进行比对。
关于A与B生物等效、B与C生物等效，从而推导出A与C生物等效的概念，应是成立的吧！
以上拙见还请斟酌定夺！祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 8/11/2010 9:00 PM




hanhancy
谢老师您好！
在释放度测定中，我看到有很多人不对介质进行脱气，脱气与否对结果影响大吗？还是因品种、因介质而异？常用的脱气方法有哪几种？请指教？
网友 hanhancy：
您好！
脱气与否对大部分药品影响很小，故建议先不进行，可视情况再增加“脱气溶出介质的试验”。
脱气对溶出测定结果有影响的是一些个别品种，与溶出介质无关。
至于常用脱气法，建议像过滤流动相那样，抽滤一遍，即可。
祝好！
上海药检所 谢沐风 8/11/2010 9:06 PM

农夫山

谢老师您好！
昨天花了一天时间，把整个帖子浏览了一下。
目前我在做一个极难溶的药物，依据国外专利处方工艺和EMEA的文件，自认为片子所有条件均已国外上市无差异。但是查阅文献的结果显示，该药品使用的是流通池法检测溶出，在这个帖子里您曾提到过可以用2法进行改装后检测，请问如何进行改装呢？
谢谢！
网友 不死飞鸟：
之前提到过的“采用改装的二法”，主要是针对栓剂。
如原方法为流通池法、本人认为是无法采用“改装二法”替代的。
祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 8/13/2010 9:02 PM




折叠引用
sdyangjin
谢老师您好：
谢谢您的解答。这个周做了三批自制片剂与一批原研厂的胶囊的溶出曲线对比试验，第一个取样时间点为5分钟，发现此时的溶出度片剂的比胶囊的大一些，片的在九十以上，胶囊的却不到七十，但是在十分钟的时候两者的差异就很小了，十五分钟时两者基本上就都溶出来了。认为胶囊初始溶出的较片剂少是由于囊壳影响的缘故，这样的话比较两者的溶出曲线是否只是比较十五分钟以后的溶出度都大于85%即可？然后认为两者体外溶出是一致的？
谢谢！
网友 sdyangjin：
诚如您所言。祝研发顺利！
上海药检所 谢沐风 8/15/2010 9:39 PM