阿昔替尼片+醋酸阿比特龙片审评概述

xiaoshuo101

阿昔替尼片审评概述

    肾细胞癌（RCC，以下简称肾癌）是一种全球范围内的常见恶性肿瘤。尽管在我国肾癌发病率相对更低，但近年来统计数据显示其发病率和死亡率正呈逐年上升趋势。根治性手术是目前肾癌最有效的治疗手段，但临床诊断肾癌时约20%-35%的患者已有转移病灶，术后20%-40%的肾癌患者也可能出现转移。不可手术的晚期转移性肾癌中位生存期大约8-12个月，5年生存率不足10%。晚期肾癌通常对化疗和激素治疗不敏感，治疗缓解率仅10%左右，传统治疗方法是白介素-2（IL-2）和干扰素α (IFN-α)免疫疗法，但有效率不足15%，罕有完全或持久反应，且生存获益有限。近年来，靶向药物在晚期肾癌的治疗中取得了较大进展，自2005年以后全球已经有多个药物获准上市并已成为晚期肾癌的标准治疗，包括索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、替西罗莫司、贝伐单抗、培唑帕尼等。目前在我国已批准索拉非尼和舒尼替尼用于晚期肾癌的一线治疗，以及依维莫司用于上述两药失败的晚期肾癌的二线治疗。

    阿昔替尼（Axitinib）是一种新的作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR），包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的强效和高选择性酪氨酸激酶抑制剂。该产品由美国辉瑞公司（Pfizer Ltd.）研发，已于2012年1月27日在美国首先批准上市，用于“既往接受过一种全身治疗失败的晚期肾癌”。在我国申请的适应症为“既往接受一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌的成人患者”，用法用量为5mg/天，口服，每日两次。

    支持该产品在我国注册上市的主要临床数据来自一项全球国际多中心Ⅲ期研究A406032研究和在亚洲区域采用相似的设计开展的一项国际多中心研究A4061051，以及一项在中国健康志愿者进行的药代动力学研究。

    研究A4061032是在全球开展的一项支持该产品在国外上市的关键III期研究，采用随机、对照、开放设计，在既往接受过一种全身一线治疗方案治疗失败的mRCC患者中比较阿昔替尼和索拉非尼的疗效和安全性。共入组723例患者，主要终点为无进展生存期（PFS），与对照药索拉非尼相比，阿昔替尼组疾病进展或死亡的风险下降33.5%（HR=0.665；p值<0.0001），具有统计学意义和临床意义。阿昔替尼组和索拉非尼组的中位PFS分别为6.7个月（95%CI：6.3，8.6）和4.7个月（95%CI：4.6，5.6）。对于既往舒尼替尼治疗过的患者和既往细胞因子治疗的患者，均显示了PFS的改善。在其它各个基于剂量、年龄、地区、种族、预后等因素进行的亚组分析，阿昔替尼和索拉非尼组之间的对比所得结果与PFS总体分析中观察到的结果一致。该研究中入组了158例亚洲患者，中位PFS为8.6月vs4.7月，HR=0.572(0.359-0.913)，与总体结果一致。这其中包括中国受试者51例，阿昔替尼组28例（7.8%），索拉非尼组23例（6.4%）。因样本量有限，未再做单独分析。

    研究A4061051是在亚洲区域开展的一项比较阿昔替尼和索拉非尼治疗mRCC患者的随机、对照、开放、多中心的III期临床研究，共入组204例，其中188例为中国患者。结果显示，阿昔替尼组疾病进展或死亡风险（HR = 0.731；单侧p值0.0531）相对于索拉非尼组降低26.9%，中位PFS分别为6.5月和4.8月。对于既往接受舒尼替尼治疗的患者，阿昔替尼组疾病进展或死亡风险（HR = 0.629；p值0.0412）相对索拉非尼组降低37.1%。对于既往接受细胞因子治疗的患者，阿昔替尼组疾病进展或死亡风险（HR = 0.860；p值0.2945）相对活性对照药索拉非尼组降低14.0%。在最终PFS分析时，次要有效性终点总生存期（OS）尚不成熟，估计的12个月时生存概率为阿昔替尼组67.0%（95% CI [58.2%，74.4%]），索拉非尼组62.4%（95% CI [49.2%，73.0%]），HR为0.959（95% CI [0.609，1.511]），有利于阿昔替尼。该研究与全球Ⅲ期研究A4061032结果相似。188例中国亚组分析结果也与总体人群结果相似。

    研究A4061050为在14名中国健康受试者进行的一项药代研究，单次口服阿昔替尼的药代动力学（PK）参数在5mg 至10mg范围呈线性。中国健康受试者服用5mg阿昔替尼的PK特征与高加索人I期研究（A4061053）的结果具有可比性。中国健康志愿者单次口服5 mg、7 mg和10 mg耐受性良好。

    安全性方面，已经有近3000例患者在临床试验中接受了阿昔替尼治疗。在临床试验中出现的阿昔替尼不良事件是可以控制和可逆的，也是该类药物可以预见的不良反应。阿昔替尼单药使用最常见的不良事件包括腹泻（56.8%）、疲乏（52.6%），高血压（45.5%）、食欲不振（40.9%）、恶心（37.8%）、发声困难（34.6%）、手足综合征（28.9%）、体重减轻（28.2%）、呕吐（23.7%）、便秘（23.6%）、头痛（21.6%）、咳嗽（21.3%）、关节痛和呼吸困难（20%）。此外，分别报告有122例受试者（17.5%）出现甲状腺功能低下，117例受试者（16.7%）出现蛋白尿。最常见的3级以上不良事件有高血压（134例受试者，19.2%）、疲乏（90例受试者，12.9%）和腹泻（65例受试者，9.3%）。研究A4061051中报告的不良事件的发生频率和严重程度与研究A4061032相似。可能与阿昔替尼治疗相关的最常见的不良事件为高血压、疲乏和手足综合征，并且在这两项研究中观察到相似的发生频率，在所有受试者和亚洲患者中也观察到相似的发生频率。

    基于现有数据，本品用于中国既往接受过治疗的转移性肾细胞癌（mRCC）患者的安全有效性依据比较充分。该产品在我国上市，将为晚期肾癌患者带来更多的治疗选择。
http://www.cde.org.cn/reviewDe.do?method=showFAQ&id=128

醋酸阿比特龙片审评概述

    前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，近年来我国前列腺癌的发病率呈上升趋势，而且发现时已多属中晚期。研究表明雄激素在前列腺癌的发生发展过程中具有重要作用。目前，一线内分泌治疗(包括手术、化学抗雄激素去势或联合雄激素阻断治疗方法)是初治晚期前列腺癌的标准治疗模式，虽然该治疗方法对大多数患者在初始阶段是有效的，但经过14～30个月的中位治疗时间后，几乎所有患者病变都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(Castration Resistant Prostate Cancer，简称CRPC)，中位生存时间1~2年。尽管多西他赛已被批准用于CRPC的一线化疗，但治疗手段单一，一旦多西他赛失败后缺乏有效的治疗手段，同时，还有部分患者不能耐受化疗的毒性，因此对该类患者仍需要新的有效且毒性更低的治疗。

    醋酸阿比特龙（abiraterone acetate）是阿比特龙的前体药，在体内迅速转化为阿比特龙，后者是CYP17（17α-羟化酶和C17,20-裂解酶）的选择性、不可逆甾体类抑制剂，通过抑制酶活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成。该产品由美国强生公司持有，首次于2011年4月28日获得美国FDA上市批准，用于和泼尼松或泼尼松龙联合治疗雄激素去势疗法和多西他赛化疗失败患者的去势抵抗性转移性前列腺癌（mCRPC），之后又于2012年12月10日批准扩大适应症人群，用于去势抵抗性晚期转移性前列腺癌的治疗。本品在我国批准的适应症为“与泼尼松联合治疗用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）”。用法用量：每日一次，一次1g，不得与食物同时服用。泼尼松或泼尼松龙的推荐剂量为每天10 mg。

    支持该产品在我国注册上市的主要临床数据来自一项亚洲区域国际多中心Ⅲ期研究ABI-PRO-3002、一项在中国患者进行的多中心研究ABI-PRO-3001以及一项在中国健康志愿者进行的药代动力学研究ABI-PRO-1016。

   研究ABI-PRO-3002是在亚洲国家进行的一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在比较醋酸阿比特龙（1000 mg，qd）加泼尼松(5mg,bid)与安慰剂加泼尼松在通过药物去势或手术去势、尚未接受细胞毒性化疗的无症状或有轻度症状的男性mCRPC受试者中的有效性和安全性。该研究设计基本参照支持国外上市的全球国际多中心Ⅲ期研究COU-AA-302，只是研究终点和样本量不同。COU-AA-302研究以总生存期（OS）和影像学确认的无进展生存期（rPFS）为联合主要终点，样本量1000例，ABI-PRO-3002研究以PSA进展时间（TTPP）为主要终点，总生存期为次要终点，样本量313例（包括中国亚组238例）。两个研究入组受试者的基线特征相似。该研究按计划中期分析时,独立数据监察委员会（IDMC）对安全性和疗效数据进行了审查后，根据预定的疗效停止标准建议停止本项研究。研究结果表明，与安慰剂组相比，试验组PSA进展风险降低58%（HR=0.418，p＜0.0001），中位TTPP在醋酸阿比特龙组中并未达到，在安慰剂组中为3.8个月。中国亚组的结果与总体的结果一致：醋酸阿比特龙组25%受试者和安慰剂组36%的受试者记录了PSA进展事件，相比于安慰剂组，使用醋酸阿比特龙治疗显著降低了PSA进展的风险，降低了44%（HR=0.563; 95% CI: 0.349, 0.909; p=0.0173）。中位TTPP在醋酸阿比特龙组中并未达到，在安慰剂组中为4.6个月。两组的PSA缓解率分别为67%及31%（p＜0.0001），中国亚组的结果与总体人群的结果一致；两组的客观缓解率分别为22.9%及4.8%。

    研究ABI-PRO-3001是一项在中国开展的醋酸阿比特龙联合泼尼松或安慰剂联合泼尼松治疗一种或两种化疗（至少一种包含多西他赛）失败的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，也是关键性全球研究COU-AA-301的桥接研究。共入组214例受试者，分别接受醋酸阿比特龙（143例）或安慰剂（71例）治疗。结果显示，醋酸阿比特龙组受试者的PSA进展风险降低49.4%（HR=0.506; 95% CI: [0.356, 0.719], p<0.001）。醋酸阿比特龙组和安慰剂组的中位TTPP分别为169天（5.6个月）和84天（2.8个月）。醋酸阿比特龙组的PSA缓解率（49.7%）显著高于（p<0.001）安慰剂组（14.1%）。醋酸阿比特龙组和安慰剂组分别有9例（15.8%）和1例（4.2%）获得客观缓解（相对风险=3.789, p=0.267）。

    研究ABI-PRO-1016是在15名中国健康男性受试者中开展的阿比特龙单次给药、随机、开放、三交叉药代动力学研究。研究评估了中国健康男性受试者空腹状态下单次口服250、500和1000mg剂量的醋酸阿比特龙后阿比特龙的药代动力学（PK）和耐受性。结果显示健康中国和高加索人受试者药代动力学结果是可比的。

安全性方面，已有超过3000例患者在临床试验中接受了醋酸阿比特龙的治疗。支持注册的主要研究ABI-PRO-3002中最常报告的不良事件为骨痛（7%）、关节痛（10%）、背痛（7%）、肢体疼痛（6%）、ALT升高（10%）和高血压（15%）。大多数事件为1级或2级。最常报告的3级或4级不良事件为高血压（3%）、ALP升高（3%）、ALT升高（3%）、低钾血症（8.4%）、贫血（7.7%）、骨痛（2.8%）、肢端疼痛（2.1%）、高血压（1.4%）、血尿（1.4%）、高血糖（2.1%）、血碱性磷酸酶升高（2.1%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（2.1%）。在中国受试者观察到安全性特征与国外研究结果相似，未发现新的安全性担忧。

    综上，本品与泼尼松联合治疗用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者安全性和有效性依据较为充分。该产品属于全新作用机制的前列腺癌药物，该产品的上市，将填补现有mCRPC患者治疗的不足。

http://www.cde.org.cn/reviewDe.do?method=showFAQ&id=129

道路漫长黑暗

只有临床部分吗

syhorchid

谢谢分享

四叶花

看这审评概述临床批件是拿到了，