回复天睦蒲友对“药品有效期和中间产品有效期的纠结”

愚公想改行

    在蒲公英论坛中，天睦蒲友发了《药品有效期和中间产品有效期的纠结》一贴，并通过QQ留言，让我对贴中提出的四个问题做出回复。因天睦提出的问题确实有价值，特发专贴谈一下个人观点。

    问题一：“产品是有有效期的，起算日期也是从片剂的制粒投料日期开始起算，这里面包括了全部的环节，有必要验证中间产品的贮存期限吗？和产品的有效期有何关联？”

    个人观点：企业有必要确定中间产品的贮存期限。中间产品贮存期限和产品的有效期关联性在于中间产品无限期贮存几乎可以肯定的说，会导致其某些与成品关键质量属性相关指标不合格，极有可能引发用其所生产出的成品不合格，这样的损失是相当大的。

    问题二：“有了这个中间产品的贮存期限，一旦过期没安排后续生产，这部分产品改（应为“该”）怎么处理？是不合格品、劣药、废品还是什么？”

    个人观点：一旦确定了中间产品的贮存期限，那中间产品到贮存期后就应该按报废处理，否则制定贮存期就失去了意义。但到贮存期的中间产品未必不合格，其中道理不讲自明。

    问题三：“制定这个有效期，其意义是什么？我想到的一点是，防止无限期的处于未定型状态，其他呢，还有吗？”

    个人观点：制定这个贮存期是为了防止因中间产品失效而导致整批产品不合格的风险转变成现实，这才是制定中间产品贮存期的用意所在。

    问题四：“大家都做这块的验证吗？怎么做？如何判断结果是有效、合格的？”

    个人观点：确定中间产品贮存期这项工作是必须要做的。

    在98版GMP中也曾出现过大意为“无效期物料不得超过三年”的规定。在新版GMP中被取消了，为什么？因为其缺乏科学依据。如果仅通过拍脑袋想当然地确定中间产品的贮存期，不但对保证药品质量没有帮助，甚至有可能造成质量风险。

    对于中间产品贮存期的确证其实很简单：将中间产品在规定贮存条件下进行稳定性考察，定期按其质量标准进行检测，直至不合格，然后把贮存期限定在一个“保险”的时限内。

    对于“如何判断结果是有效、合格的？”这个问题，值得大家一起深入思考。因为这里有一个必须注意的大前提：就是所制定的中间产品质量标准必须真正能够控制住中间产品质量，尽而才能真正确保成品质量合格。

    而我们很多制药企业在制定中间产品质量标准时也是很随意的，检测指标往往不能与最终产品的关键质量属性挂钩。因此，那些做过这项验证的企业即使通过验证，找到（或证实）了符合企业自己制定的中间产品质量标准的贮存期限，中间产品在经过验证的贮存期内使用也未必能够确实保证成品质量，这是一个必须引起我们制药人注意和重视的问题。

愚公想改行

@天睦  

airfly

我一直在想一个问题，我们的中间产品（其实是半成品，相当于成品的一种原料）有效期是3年，成品有效期1年，当中间产品有效期剩半年时投入使用，制成成品的有效期就是一年，这样有影响么？@愚公想改行

河西智叟

只看固体，尤其是稳定性良好的大部分产品确实没啥必要，但是如果遇到了注射剂或者固体中的不稳定产品，这个必要性就出现了。

天睦

愚公想改行 发表于 2015-3-9 10:21
@天睦

谢谢愚公的解答，受益匪浅！
对于“即使通过验证，找到（或证实）了符合企业自己制定的中间产品质量标准的贮存期限，中间产品在经过验证的贮存期内使用也未必能够确实保证成品质量”的这个疑问，实在是现在做这个贮存期限的现状，为了做而做，没有任何挂钩的地方。

天睦

河西智叟 发表于 2015-3-9 10:38
只看固体，尤其是稳定性良好的大部分产品确实没啥必要，但是如果遇到了注射剂或者固体中的不稳定产品，这个 ...

目前固体制剂，大部分还是晚上停空调，对于贮存条件的保证度不高，
而做这个中间产品贮存期的验证，估计有相当部分人是想证明，一方面验证包装、贮存的基本要求能符合质量控制要求；一方面证明不生产的时候停空调了，中间产品放在这样一个环境里还能合格，所以停空调是没有问题的。

cph2345

这个是需要做验证的。对于生物制品中间产品的有效期非常重要。

道路漫长黑暗

可以针对中间产品贮存期间质量变化及成品在效期内的稳定性数据确定，即使中间产品储存不受质量限制，考虑生产管理及意外污染的风险也不应该过长。

北重楼

感谢分享！

河西智叟

天睦 发表于 2015-3-9 11:03
目前固体制剂，大部分还是晚上停空调，对于贮存条件的保证度不高，
而做这个中间产品贮存期的验证，估计 ...

要是这样的话，你只要证明你的容器的密闭性良好，不受外界干扰就行了。。。温度对于固体制剂而言，基本没有影响。。。

愚公想改行

airfly 发表于 2015-3-9 10:26
我一直在想一个问题，我们的中间产品（其实是半成品，相当于成品的一种原料）有效期是3年，成品有效期1年， ...

如果你的中间产品制定的有效期是通过稳定性实验得出来的；而且，你们所制定的中间产品质量标准真正能够控制住中间产品质量，能与最终产品的关键质量属性挂钩。我认为你们的做法是可以的。

晨夕

愚公想改行 发表于 2015-3-9 13:41
如果你的中间产品制定的有效期是通过稳定性实验得出来的；而且，你们所制定的中间产品质量标准真正能够控 ...

所有的中间体都需要做稳定性吗？没有质量标准的中间体呢？如果合成原料药通过几步化学反应制得，每步的反应产物都算是中间体吧？这些中间体都需要有指标标准、存储条件、有效期吗？只挑一两个作为关键中间体列出标准可以吗？

愚公想改行

晨夕 发表于 2016-1-6 15:19
所有的中间体都需要做稳定性吗？没有质量标准的中间体呢？如果合成原料药通过几步化学反应制得，每步的反 ...

关于原料药的中间体控制，我认为还是按照CHI Q7的相关规定执行。
在Q7指南中对中间体没有提出任何稳定性的要求，但至少我们要确保中间体在指定条件下储存后可以使用。
可采取做稳定性实验的方式来确定储存时间，也可通过使用前再检验的方式来确保其可以用于生产。
在中间体/中间产品储存时间确定这个问题上，最科学可靠得办法是，尽量积累历史数据，我个人认为这比做稳定性试验更有说服力（虽然我并不是经验主义者）。