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【GMP缺陷分析集锦7】湖北省新版GMP 认证缺陷及建议
摘要：探讨湖北省在实施新修订 GMP 过程中存在的主要问题，为今后药品生产企业在实施新修订GMP 的实践工作中提供参考。该文对湖北省药品GMP 认证工作进行调研，发现了9 个方面的问题并针对问题提出了4 个方面的具体建议。
自2011 年3 月1 日实施以来，对规范药品生产企业质量管理，保障公众用药安全有效发挥了积极作用。为全面剖析《新修订GMP》认证实施情况，加快推进认证步伐，笔者从2013 年4 月1 日开始，对湖北省药品生产企业通过《新修订GMP》认证情况进行了调研。笔者就认证中发现的主要问题提出改进的建议介绍如下。
1 湖北省实施《新修订GMP》认证中存在的主要问题
《新修订GMP》是对药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
经对湖北省《新修订GMP》认证检查中发现的各种问题进行综合分析，缺陷相对集中在质量管理、质量控制与质量保证、厂房与设施、文件管理、机构人员、确认与验证、物料与产品章节中。具体表现在以下9 个方面。
1.1 质量管理事项上存在质量风险管理不到位的问题
主要表现在:
未在实际生产过程中运用质量风险方法进行评估;
未对研发中存在的风险进行识别;
未使用风险分析方法对整个产品生命周期进行科学评估;
部分检验方法未经过分析方法学确认，如: 高效液相色谱法、紫外分光光度法等检验方法未经过分析方法确认。
1.2 质量控制与质量保证项上存在检验人员操作不规范、不到位的问题
主要表现在
检验原始记录中对照品的来源、批号、纯度均未注明;
检验的原始图谱没有检验人员和复核人员的签字;
未及时填写偏差记录;
持续稳定性考察内容不全;
未制定实验室容量分析用玻璃仪器、对照品等质量检查标准作业程序，也未建立相关检查记录;
中间产品质量标准无检验项目及检验方法;
未运用质量风险评估方法确定工艺验证中的关键点;
中药提取物、中间产品未进行稳定性考察，未根据稳定性考察结果确定其贮存条件及贮存期等。
1.3 厂房与设施项上存在防止粉尘扩散、避免交叉污染措施不到位的问题
主要表现在：
称量间、粉碎间、分装间、干燥间等产尘房间捕尘设施或除尘效果不佳;
留样和持续性稳定考察留样柜体积偏小，与生产规模不相适应;
中药提取物收膏未在洁净区内进行; 没有单独设立取样间;
成品阴凉库无通风设施，无易串味库和贵细药材库等。
1.4 机构与人员项上存在培训不到位的问题
主要表现在
未结合岗位要求进行岗位技能培训;
培训记录不全;
未对培训效果进行评估或评估内容不全;
中药材保管、检验等相关人员对中药材鉴别、检验、养护等方面的培训内容较简单，不系统; 中药材、中药饮片验收人员未进行识别药材真伪、优劣等知识培训。
1.5 文件管理项上存在文件制定不完整、可操作性不强的问题
主要表现在
记录填写不规范，如涂改不规范，内容填写不规范，监控、检验原始记录未签名等;
空白批记录的发放、复核未按程序控制;
文件无受控号，受控管理效果不佳。
1.6 物料与产品项上存在对物料供应商审计资料不全的问题
主要表现在
对供应商评估过程过于简单或未对变更供应商后的物料进行质量评估;
物料存放不规范，未按品种、批号分开贮存和周转。
1.7 确认与验证项上存在验证记录内容不全的问题
主要表现在
清洁验证中未确定回收率;
未根据验证结果确认工艺参数;
未制订部分分析方法确认; 工艺验
证中未对混合均一性数据进行统计分析;
工艺验证批量不符合正常生产批量要求，检测和监测频次不够等。
1.8 委托生产与委托检验项上存在委托加工管理制度不严谨、缺乏可操作性的问题
主要表现在
对委托提取过程的监控上有管理制度，但缺乏具体的操作规程;
未严格按委托检验合同进行检验,如甘草和黄芪有机氯农药残留和重金属残留，已委托检验，但实际未检验。
1.9 原料药( 附录2) 项上存在原料药杂质档案设计不完整的问题
主要表现在
未将产品的杂质与注册申报资料中的杂质进行比较;
对存在较大差异的有关物质检查结果，未进行比较和查明原因;
原料药持续稳定性考察包装方式与上市产品不同，不便考察包材的相容性及实际产品的稳定性等情况。
2 进一步做好《新修订GMP》认证的几点建议
《新修订GMP》的实施与认证，无论对药品生产企业，还是对药品认证管理机构，都是一项具有挑战性的工作。为进一步加快《新修订GMP》实施与认证的步伐，促进制药产业健康发展，需要对《新修订GMP》实施与认证中的问题及时加以解决，为此提出如下建议。
2.1 充实人员，建立专职检查员队伍
湖北省GMP检查员队伍主要来自药品监督管理系统内部机关行政事业单位工作人员，虽然有学历、工作经历的要求，但多数都缺乏生产一线经验，缺少对药品生产中生产设施、生产工艺、生产控制等问题的了解。由于每一次现场检查所承担任务不相同，就需要对GMP 有全面深入的了解。同时由于检查员多数为行政官员，而非专职检查员，在现场检查中既要考虑一些实际问题，又不能纯从技术出发，检查结束后，又面临着大量的行政工作要完成，导致检查中一些有争议的问题没有时间来查找资料佐证，一些不明白的问题也没有深入细致地学习、掌握，这些问题成为影响实施GMP 的一大障碍。要解决这个问题，应充实人员，建立一支相对固定的专职检查员队伍，以提高湖北省《新修订GMP》的实施水平，确保药品质量。
2.2 强化培训工作，进一步提高对GMP 的认知水平
2.2.1 强化对GMP 认证检查员的培训力度从前一段的工作情况看，湖北省认证检查员业务水平离《新修订GMP》检查要求尚有一定差距，现场检查情况还不尽如意，对GMP 条款的把握和检查缺陷的评定存在一定的差异。应立足于强化检查员对《新修订GMP》的掌握，特别是针对《新修订GMP》软件要求的掌握，应加强检查员对产品质量回顾、偏差、变更、投诉等方面的培训。由于《新修订GMP》标准基本达到国际水平，对湖北省的GMP 检查员可适当给与FDA、欧盟GMP 或者相关标准的培训，例如ISO9001、ICHQ8、Q9、Q10 等。同时也可争取提供国际交流平台，推荐一些人员担任国际认证检查观察员，以利学习国外的先进经验。
2. 2.2 加大对企业的培训力度定期对企业负责人
进行药品法律、法规的培训，是提高企业自觉实施GMP 认证的重要举措。由于企业法人和负责人日常工作比较多，而且大部分企业法人和负责人不直接参与企业的生产和质量管理工作，容易忽视培训学习的必要性。分析这几年出现的一些药品质量事故，暴露出一些企业法人和负责人质量意识淡漠的现象，企业的质量管理部门无法实施质量否决权，为此，应采取定期给企业法人和负责人的培训予以强化。只有企业法定代表人和企业负责人思想上对实施《新修订GMP》认识的到位，才能真正有效地推动企业按要求严格实施《新修订GMP》。
2.2.3 加大对《新修订GMP》标准的统一理解和宣传力度在调研中了解到有些企业对《新修订GMP》中一些条款的理解不够准确和深刻，特别是对《新修订GMP》新引入的风险管理、变更控制、偏差管理、超标调查、纠正和预防措施、产品质量回顾分析和质量风险管理等管理工具不熟悉。不能利用这些管理工具从整个产品生命周期对可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的管理制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。调研情况表明，多数企业虽然建立了相应的管理程序，但尚未真正理解这些质量管理工具的目的和意义，存在生搬硬套、机械应用的现象。因此，如何以科学、严谨的方法对上述质量管理工具进行运用，是企业面临的新课题，亟需组织相关人员潜心研究，统一标准，加强宣传力度，在确保《新修订GMP》认证质量的前提下，顺利地加以推进。
建议行政主管部门进一步加大《新修订GMP》认证信息的沟通和交流力度，可在内网上设立药品GMP认证信息栏目，定期将各地认证检查的经验、存在的普遍问题以及对典型疑难问题的审评意见公开，供检查员和企业交流学习，统一认证尺度和标准。
2.3 加强日常监管，促进GMP 标准常态化运行
笔者调研中了解到，部分药品生产企业把药品GMP 理解为国家为防止药品质量发生问题而实施的法律法规，而没有认识到药品GMP 是全面质量管理发展到标准化时代的产物，只有实施好药品GMP 才可以最终提高
产品质量。而有些企业则认为只要通过了《新修订GMP》认证，企业的质量管理水平就好了，产品质量也没有问题了，开始对自己质量管理水平产生盲目自信，从而放松对产品质量的监控，这就要求监管部门加大日常监管力度，保证《新修订GMP》实施的常态化。
为了保证药品的安全性和有效性，各市州县食品药品监管部门，应加大对企业认证缺陷整改的督促检查力度。对于第一次认证的企业( 或新建车间) 由于生产时间不长，现场检查时暴露的问题不明显，这些企业( 或车间) 应作为跟踪检查的重点。同时各地要高度重视中药提取委托加工和部分项目委托检验的监督管理问题。中药提取委托加工的企业和部分项目委托
检验的企业也应作为跟踪检查的重点。
2.4 采取措施加大对企业实施《新修订GMP》认证的政策支持
2.4.1 支持企业实施《新修订GMP》改造项目按照四部委《关于加快实施新修订药品生产质量管理规范促进医药产业升级有关问题的通知》要求，对符合技术改造专项资金项目、中小企业发展专项资金项目或战略性新兴产业资金项目申报条件的企业，湖北省相关职能部门应按照各自职责分工优先给予政策和资金的支持，以解决《新修订GMP》改造项目资金不足的问题。
2.4.2 搭建企业和金融机构之间的对接平台药品企业所在地政府和部门要积极创造条件搭建金融机构和药品生产企业对接平台，方便金融机构为企业实施《新修订GMP》改造项目及时提供融资服务。同时，医药企业要充分运用资本市场融资，切实解决融资难的问题。
2. 4.3 充分发挥价格杠杆作用调研显示，药品生产企业在实施《新修订GMP》认证中都相应投入了大笔的资金，无疑增加了产品的生产成本。因此建议对通过《新修订GMP》认证的企业给予政策支持。也可以给予适当的奖励。例如在药品集中采购中将生产企业是否通过《新修订GMP》认证作为质量评估标准的重要指标，在定价中给以政策倾斜，并要求医疗机构优先从通过《新修订GMP》认证的企业采购药品。
作者：曹秀荣，邱博，魏曼，李胜松
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