1_2012年江西省药品生产企业新版GMP生产和质量管理培训教材(质量风险管理)

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现场运行确认：

一般该阶段有两个关键目标：1.确保系统或子系统按照预定工作与执行；2 .确保操作人员获得有关培训和经验。

在这一阶段执行巳经制备的方案和程序。这种执行将联合使用，由工程师、操作人员及质量控制人员共同进行。使用经过批准的方案对系统进行测试，这将作为培训的一种手段。有一个完全文件化的系统与程序至关重要。应当完成调试，系统应当具备全部功能。关键的仪器应当经过校准和控制回路能按预期执行。操作确认将确保这些进行过程确认的操作人员是在后续的应用中具有资格的人员。没有这个过程，则未受过培训的人员进行后续的过程确认是否有效将遭到质疑。


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设施确认计划:
工艺验证为建立文件证据来提供了特定的工艺能持续生产符合预定的规格标准与质量属性产品的保证高度这些定义都强调，必须证明系统做其预期要做的。为了能够执行这点，有一个计划至关重要。对于单个系统，达到这个要求是通过一个方案，简单来说是一项计划，按照这个方案执行。对于一个完整的设施预计其运行，我们需要一项计划，包括验证与确认的所有方面，通常其称为验证总计划。它将涵盖设施与设备、自动化、清洁、工艺与实验室和分析系统。这些往往会有他们自己的子计划，就我们的设施而言，我们将其称为设施与设备确认，或设施与设备确认（F EQ )计划。
内容
典型的设施与设备确认内容：简介、方法、确认、设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、人员与职责、日程、预防性维护、变更控制、程序、文件、附录。

简介
介绍确认过程、设施与设备、以及在事前准备的目的，潜在观众的意识是非常重要的，因为这个计划可用于各种目的（例如，作为公司文件，或检验和监管机构对确认的介绍）。后者是可能更典型的潜在观众。它应包括设施、其建筑与设备以及目的的说明。应当设置确认的目的与范围。在本节中，应当涉及其他现场有关的策略与计划，及与此相关的特定计划。这些可能包括工厂或公司策略声明，例如，GMP、质量保证等。

方法
验证标准将通常包括以下三个要素：监管法规以及指南文件；国家标准（或等同标准）；企业标准；监管与指南文件将包括；欧盟药品生产质量管理规范指南第四卷；无菌过程药物生产指南；曰本药品生产质量管理规范法规；药品检查公约的药品生产质量管理规范

确认
确认阶段包括，例如，设计、安装、运行和性能。本节的目的，为确认与其范围的元素定义如下：设计确认定义“ 提供文件证实所有设计、采购和安装关键方面都按照已经批准的意图，并且已经恰当考虑了所有制造商建议”。
安装确认被定义为“ 提供文件证实所有设计、采购和安装关键方面都按照已经批准的意图，并且已经恰当考虑了所有制造商建议” 。
运行确认定义为“提供文件证明系统和子系统按照所有预期的运行范围运行” 。
性能确认定义为“ 提供文件证实系统性能与工作符合预定要求”。

设计确认
设计确认涵盖设施与设备设计与采购的所有方面。其目的在于包括所有可能在设计阶段，详细的、与开发相关的所有活动，包括与设备采购以及在供应商工厂核对的相关活动。设备确认是一个核实设计满足用户要求，特别侧重于那些与药品生产质量管理规范以及产品质量相关的要求。设计确认的范围可能取决于合同安排。设计可能分包给供应商或承包商，应当在计划中规定如何涵盖这些内容。设计确认不是监管要求，而是在确认过程中的一个给力的活动。设计确认不是一个具体的步骤，按照现行监管对设施与设备进行适当设计和适当目的的要求，它仍是在确认过程中对设计方面证明的基本要求。

安装确认
设施与设备确认的安装确认要素应当明确规定这些方面以及将要进行确认的设备系统的项目。这个目录取决于设施的性质而有所不同。无菌灌装单元可能包括以下方面。在识别下一阶段将确认的系统后，要开发制订一项确认计划。这是一个方案。这个方案将包含以下
内容：明确规定目的、执行计划、谁将汇总实施、如何实施、需要哪些程序、验收标准、规定记录结果的方法、最后验收审核、确认证书方式。

运行确认
运行确认是仿照安装确认的模式建立的。在运行确认中的关键方法是识别以及规定哪些系统需要进行确认。设施应当划分成有明确规定边界的系统。这应当涵盖设施整体，通常应当与已经开发的安装确认相一致。所识别的系统类型将取决于设施的性质，但对于一个次要的灭菌设施如典型示例目录如下所示：设施、100级、10,000级、100,000级空调系统、注射用水、工艺气体：空气、氮气、二氧化碳、丙烷、在线灭菌系统、在线清洗系统、西林瓶清洗机、西林瓶隧道灭菌机、西林瓶灌装与加塞机、冷冻干燥机、西林瓶轧盖机、西林瓶检查、西林瓶内包装、高压蒸汽灭菌器、干热灭菌器、塞清洗机一高压蒸汽灭菌器、溶液制备系统。
一旦规定了所有的系统，然后可以编写每个特定方案。这些都与安装确认的描述有相似的格式。安装确认与运行确认的资料经常出现在识别这些将要确认的矩阵中。运行测试该系统在其正常的整个运行范围内。

性能确认
这一般适用于那些需要在一段时间内扩展测试的系统，诸如水系统、加热系统；以及通风系统，例如
洁净室的通风系统；以及清洁室的实际性能在全部运行时间内符合规定的运行标准。一些组织可能将这类
测试包含在运行确认中。

工艺验证
工艺确认是制造工艺与程序批准后所进行的确认阶段。无论内部还是外部，它通常不会涉及工程组织方面。它是生产和质量控制部门的首要责任。对这点进行详细讨论不是这一章的意图，但已经建议提出的安装确认、运行确认与性能确认的方法对于T 艺验证是有效的。识别工艺与工艺系统后，可以编写方案并实施这个方案。通常绘制一个矩阵来识别所有的系统以及是否需要验证，并在何种程度上验证。

人员
在任何的验证中，人是成功的关键。美国联邦法规第21部分[ 见第211. 21 ( 2 ) 节]说明“从事并负责监督制造、加工、包装或存储药品的每一个人，都必须经过教育、培训、并具有经验，或它们的组合，能够使这些人员能履行分派给其的职能” 。这合理地暗含了在作为药品生产质量管理规范以及质量保证过程的一个部分的工艺验证，必须满足此要求。因此，如果使用不具备资质与培训的人员来实施这个过程，那么，验证可能被视为无效。设施与设备确认应制定对人员要求的原则。在验证过程的每个阶段，这是必须关注的方面。在整个程设计、施工与调试过程中，都会存在人员变更的情况。确保具有适当资质、培训以及相关经验的人员的任务可能落在不同组织身上（例如，制药公司的工程承包商）。可以通过书面的简历或履历来证明经验。详细程度将随项0 的阶段而不同。当需要培训来增加经验与资质时，可以提供内部或外部培训。课程应当由专家或设备供应商来提供。最理想的情况可能是这些方面相结合。培训记录是必不可少的，并且是GMP所必需的（1，2)。

日程
工作计划是必不可少的，并且应当在早期阶段进行编写。它列出验证过程的关键点，并将它们合并到整体项目日程中。通常会用条型图的方式与网络关键路径，并需要以整个项目相同的深度加以规划。计划的重要性随着复杂性的增加变得明显。一个好的计划将包含所有必要的功能，以确定适当的、执行各项活动的时间，并向外界证明该项目是受控的。这样，在适当的时间内分配资源，从而完成活动。典型的例子就是完成满足要求的工艺规格标准，供应商后续交付文件，进一步推动设计和方案的筹备工作。它可以确保该项目感兴趣的各方都知道的不只是工程的目标，也包括验证的目标，并协助各界人士参与其中，从执行人员到最高级管理层。它还可以显示最重要的最终检查日期。

预防性维护
这个要素通常被认为是现场的维护与运行部门的责任，工程设计团队经常给予最低优先级。对于保持设施处于验证状态应有明确的要求。预防性维修计划是实现这一目标计划工作日程的一个重要组成部分。验证总计划必须识别此程序要求，因此，给设计师标志其重要性。在这一领域中，供应商的作用是非常重要的。操作和维护手册应当视为规范程序的一个关键部分。这项活动，应在设计阶段实施，并且所需的文件包括在申报表中。执行预防性维修程序可以与预调试与调试阶段相关，来证明一旦确认，一个设备一直保持在适当方式状态下并符合供应商的说明。

变更控制
常问的问题是“ 什么时候完成确认/ 验证?” 。这个过程永远不会完成；对于设施、其服务、设备以及工艺，这是持续进行的，必须始终处于一个验证状态来符合监管要求。变更控制应用不仅持续在制造过程中，而且在整个项目过程中。变更控制应当关注设施以及其设计的所有方面，从施工到操作，并且应当关注设施与设备确认。这章的设施与设备确认应当基于一套变更控制程序的要求，涵盖：
1 .本项目的设计、施工与调试；
2 .在工艺、设备与工程方面不可避免地发生持续变更；
3 .识别如何确定什么需要QA批准，什么只需要工程部门批准。
这个章节与先前章节之间的联系非常强。预防性维修计划和变更控制是密切相关的。

程序
程序是所有验证系统的重要组成部分。这些程序涵盖从项目设计到调试阶段所用的工程标准，以及设施的标准操作程序。通常情况下，设施与设备确认将识别书面程序承诺，并识别一个格式、制备的批准程序，以及这些程序的授权程序。

文件
设施与设备确认的文件章节通常用于识别将生成的文件。当计划产生时，随着项目阶段的不同，细节会有所不同。初步的计划可能仅仅识别即将产生文件的广泛领域；例如：工程图纸、设备供应商图纸和文件、工厂验收文件（工厂确认）、安装确认文件、运行确认文件、性能确认文件

附录
大部分执行结果将被写人书面文件。附录章节通常用于更详细的总计划中，来保存用于实施阶段的文件类型与格式例子。
改造、扩建项目

简介
这种性质的项目通常采取升级现有设施的形式，并可能包括以下内容：
1 .环境升级到精细化工、医药、和微生物的设施；
2 .扩建现有制药业务与设施；
3 .精细化工和制药企业的基础设施工作，如废物管理和公共设施；
4 .拆除与减少工厂和建筑物；
5 .工厂与建筑物的保养与维修；
6 .设施更换、改装与重建；
7• 安全与药品生产质量管理规范升级；
8 .厂房、设备、建筑物或设施退役。
重要的是，在早期阶段中明确规定升级的目的与范围，并理解该项目从哪里来，以及主要的驱动力是什么。通常情况下，驾御项目的主要因素需要提供现代设施，以满足最新的药品生产质量管理规范标准、能力升级、改进工作方法和技术，或为新产品改组生产线。认识与了解这些驱动力能帮助并开发验证计划。

总结
验证是药品生产质量管理规范的重要组成部分（8 )，作为关键因素，其必须纳人药品的制药设施设计与建造中。应当在最早阶段开始对其进行考虑（即概念研究），并考虑该项目的主要特征。验证或确认要求的程度将随项目阶段而不同。其实施的责任应明确规定并分配给适当的工程、生产和质量保证各专业。最好是通过明确范围来实施验证，并将其整合到项目计划和日程表中。这项工作最好通过FEQ来实施，FEQ可以是验证总计划中的一个子计划。这可以成为动态文件，并识别项目每个阶段的确认/ 验证要求。这项计划然后可以成为向监管与检查机构证明结构化和有组织的方法的载体。

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