MET抑制剂：癌症治疗早期试验前景良好

凯博思

1984年，基因编码MET受体(c-met)于被克隆。

1991年，分子生物学和生物化学实验确定了肝细胞生长因子（HGF，也被称为分散因子——SF）是MET的配体。MET是唯一已知的HGF受体。HGF与MET在质膜激活下游信号传导级联中结合，通过激酶结构域细胞质酪氨酸残基（Tyr1230，Tyr1234和Tyr1235）的磷酸化，导致MET羧基末端的双齿底物结合位点（Tyr1349和Tyr1356）的自磷酸化。

目前，临床上的MET抑制剂主要有两种类型：单克隆抗体和小分子激酶抑制剂。多项临床试验发现，MET异常过表达与临床不良预后（如肿瘤快速扩散和生存期缩短）相关。研究人员认为，MET和HGF过度表达可导致肿瘤细胞对化疗和放疗耐受，并与远端转移和较短的无转移生存期有关。5月28日~6月3日在美国芝加哥举办的2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会，公布了多款MET抑制剂联合其他药物应用的临床试验数据，以下对其进行简单介绍。

IgG1类人源化抗体Ficlatuzumab

Ficlatuzumab(AV-299)是IgG1类人源化抗体，与HGF配体结合具有高亲和力，并能够特异性抑制HGF/MET的生物活性。

Ⅰ期临床试验数据表明，Ficlatuzumab具有良好的耐受性，并且具有良好的与表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂厄洛替尼和吉非替尼联合应用的潜力。Ⅱ期临床研究推荐的该药剂量为20mg/kg，每2周1次。Ficlatuzumab单药治疗最常见的不良反应是乏力、外周性水肿、头痛、腹泻；联合用药的主要副作用是皮疹和腹泻。

2012年在欧洲肿瘤医学会大会上公布的随机Ⅱ期研究，评估了Ficlatuzumab（20mg/kg静脉注射，每2周1次）联合吉非替尼（250mg/d），与吉非替尼（250mg/d）单药治疗对比研究的结果。这项研究并没有达到其主要整体反应率的终点。然而，Ficlatuzumab联合吉非替尼可以改善MET低表达亚群患者的中位无进展生存期（PFS），并延长高间质HGF和潜在的其他生物标志物亚群患者的总生存期（OS）。

实体瘤治疗药物Rilotumumab

Rilotumumab（AMG102）是完全的人源化HGF/SF单克隆抗体免疫球蛋白G2。在纳入40例难治性晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床试验中，Rilotumumab（20mg/kg，每2周1次）耐受性良好；临床生物标志物数据显示，血浆HGF浓度的增加与剂量和时间具有依赖关系；可溶性c-Met的水平似乎不依赖于剂量或持续时间。此外，大多数可用的患者肿瘤样本有MET表达。

几项Ⅱ期试验评估了Rilotumumab联合其他化疗方案及靶向药物对多种肿瘤类型的治疗。其中一项Ⅱ期研究，评估了局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界癌MET途径的生物标志物，显示Rilotumumab与表阿霉素、顺铂和卡培他滨联合用药，可使高MET表达患者的OS和PFS明显改善。MET的高表达也可能与卡培他滨不良预后有关。这些结果还需要进一步的研究来证实。

在接受Rilotumumab联合化疗治疗的患者中，最常见的不良反应包括血管神经性水肿、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少以及深静脉血栓形成。

单克隆抗体TAK701

TAK701(HuL2G7)是人源化的IgG1抗HGF单克隆抗体。临床前实验显示，对于EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者因HGF诱导的EGFR抵抗，TAK-701联合吉非替尼可克服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐受性，并能抑制体内肿瘤的生长。Ⅰ期研究中，TAK701剂量即使高达20mg/kg，每2周1次，也具有良好耐受性，且没有剂量限制性毒性，因此这项研究并没有达到最大耐受剂量。

TAK701最常见的不良反应为咳嗽、腹痛、便秘、疲劳、胃肠性肠梗阻、胸腔积液、尿路感染和呼吸困难。

单克隆抗体Onartuzumab

Onartuzumab（OA-5D5，OAM4558g，MetMAb）是大肠杆菌衍生的人源化一价抗MET单克隆抗体。传统的二价抗MET抗体具有潜在的激活作用，而不是抑制作用，MET信号通过诱导Met二聚化激活。相比之下，单价设计的Onartuzumab可抑制HGF结合力，而不引起MET二聚化激活。在Ⅰ期研究中，Onartuzumab静脉滴注单药或与贝伐单抗联合治疗晚期实体瘤，耐受性良好。其单药最常见的不良事件为乏力、外周性水肿、食欲下降、便秘、恶心、呕吐、发热、低蛋白血症和谷草转氨酶升高。不过在今年3月，Onartuzumab+厄洛替尼二线或三线治疗MET阳性晚期NSCLC的Ⅲ期METLung研究，因缺乏临床意义的有效性，被独立数据监测委员会建议终止研究。目前研究人员正在评估Ⅲ期METLung研究的结果对Onartuzumab整个临床研究项目的影响。

MET抑制剂Tivantinib

Tivantinib（ARQ197）是一种口服MET抑制剂，可阻止MET受体非磷酸化，且不激活MET受体构象，并可中断下游信号转导。Tivantinib可诱发与长春新碱类似的肿瘤细胞G(2)-M细胞周期阻滞。

在一项Ⅰ期研究中，Tivantinib可降低总MET和磷酸化MET水平。一项Ⅱ期临床试验对Tivantinib联合埃罗替尼用于NSCLC患者二、三线治疗效果进行了评估，其主要终点为PFS，结果显示，联合治疗组与安慰剂组未见统计学差异。然而，预先计划的探索性生存分析显示，埃罗替尼联合tivantinib可使非鳞状及EGFR野生型NSCLC患者生存获益。Tivantinib治疗组耐受性良好，最常见的不良反应包括轻度皮疹、腹泻、疲劳、恶心、呕吐、呼吸困难和贫血。

多激酶抑制剂Cabozantinib

Cabozantinib（XL184）是靶向MET、VEGFR2、AXL、Tie2、KIT、FLT3和RET的多激酶抑制剂。

在一项包括330例转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者的Ⅲ期多中心、随机、安慰剂对照临床试验中，Cabozantinib显著延长了患者的PFS。这一试验的入组患者均为入组前14个月内发生疾病进展的患者。研究中，219例患者接受Cabozantinib治疗，111例患者接受安慰剂治疗。与对照组相比，Cabozantinib治疗显著延长了患者的PFS（分别为11.2个月和4个月）。

Cabozantinib治疗组客观缓解率明显高于安慰剂对照组（分别为27%和0%）。

Cabozantinib的常见不良反应包括腹泻、手足综合征、体重和食欲下降、恶心和疲劳。79%的患者因不良反应选择降低剂量，65%的患者选择维持剂量。Cabozantinib治疗组16%的患者因不良反应中止治疗，安慰剂组为8%。

多激酶抑制剂Foretinib

Foretinib（GSK1363089）为靶向Met、RON、Axl、VEGFR的口服多激酶抑制剂。临床前研究显示，Foretinib通过直接影响细胞增殖、抑制肿瘤细胞入侵和血管生成来抑制HGF和VEGF受体介导的肿瘤生长。

一项Ⅱ期临床研究对Foretinib治疗乳头状肾细胞癌的有效性和安全性及MET通路活性（胚胎或体细胞MET突变）进行了评估。结果表明，胚胎MET突变的存在对患者响应具有高度预测性（10例患者中5例存在胚系MET基因突变vs57例患者中有5例患者不存在胚系MET基因突变)。

Foretinib的最常见不良事件为疲劳、高血压、胃肠道毒性以及非致死性肺栓塞。

MET受体抑制剂Golvatinib

Golvatinib（E7050）是MET受体ATP竞争性抑制剂，能强有力地、选择性地抑制MET自身磷酸化和VEGF诱导的VEGFR磷酸化。在EGFR突变的肺癌细胞系体外研究中，Golvatinib可阻断MET/Gab1/PI3K/Akt通路，Golvatinib联合吉非替尼可显著抑制肿瘤细胞的增长。

一项Ⅰ期临床研究对Golvatinib的最大耐受剂量、安全性、药动学参数、药效学及其对晚期实体瘤患者初期活性和器官功能进行了评估。研究报告的剂量限制性毒性包括疲劳、腹泻、恶心、呕吐等。结果表明，其最大耐受剂量为每天400mg。Golvatinib联合包括索拉菲尼和E7080在内的其他靶向药物用于晚期恶性肿瘤治疗的研究正在进行中。

原帖地址：http://keybos.com/biology/876.shtml

凯博思

6月18日，国家卫计委下发紧急通知，要求各地控制公立医院规模过快扩张，同时暂停审批公立医院新增床位。卫生行业人士指出，公立医院盲目扩张问题愈演愈烈，促使国家卫计委出台叫停令。

在政策春风频繁地吹向社会资本办医时，公立医院改革也进入攻坚战。6月18日，国家卫计委下发紧急通知，要求各地控制公立医院规模过快扩张，同时暂停审批公立医院新增床位。有卫生行业人士向记者指出，公立医院盲目扩张问题愈演愈烈，促使国家卫计委出台叫停令。当然，在紧急出台叫停令背后，是社会办医大步进入的黄金时期。

资本逐鹿，群雄割据。上市公司这一具备绝对品牌优势、融资优势的群体，自然是参与医疗改革的活跃群体。近年来，数十家上市公司积极参与医院投资，有的公司本来有相关医院产业，谋求进一步扩大；有的是药企，想打通上下游进而收购医院；还有一些公司主业并不涉及医疗相关领域，但考虑到医疗服务巨大的市场，从而积极拓展新业务。如何借力资本市场、民营医院盈利之源以及价值投资策略成为资本市场关注的三大议题。

在此背景下，由每日经济新闻报社主办，联合信邦制药股份有限公司期待打造一个“前所未有”的中国医改交流平台—“2014年中国（贵阳）医疗改革资本论坛”将于6月26日在贵阳举行，这个平台不仅是医疗领域精英交流的平台，更是资本市场参与者密切关注的平台。

而为了更紧密结合资本市场，本次医改论坛特拟三大议题，分别为“资本市场借力之路”、“民营医院盈利之源”以及“价值投资机构之策”，希望在思想的碰撞和交汇中，把握国家医疗产业政策重大机遇。

上市公司抢滩医改存在优势

经历了多年的发展，国内的社会资本进入医疗服务的障碍正被全面打破。民营医院的发展迎来前所未有的机遇。2013年10月，国务院印发的医改相关文件提出，到2020年中国健康服务业总规模要达到8万亿元的目标，相比2013年的2万多亿元，年复合增速需达到22%。而医院作为健康服务业的主体，是这一目标的主要践行者。相关专业人士认为，至少在未来十年，围绕医院价值链发展的相关产业均具有一定的投资价值。

根据相关数据，2012年我国民营医院床位数占比仅有14.3%，预计到2015年这一比例会提高到20%以上。各地政府也分别推出了各种政策推动民营医院的发展的政策，其中北京市推出18条政策鼓励社会资本投资医疗服务，江苏省计划建立大型三级民营医院，上海也推动建立高端民营医院，深圳计划建立两家大的新型三级民营医院。

未来民营医院将成为搅动医疗服务的“鲶鱼”，最终促进公立医院变革。

面对巨大的医疗服务市场，上市公司自然不会错过这个千载难逢的机会。去年以来，除了本来就属于医疗服务行业的爱尔眼科、通策医疗等不断扩大规模，主业非医疗服务的上市公司更是马不停蹄地寻找合适的医院标的，掀起了一股上市公司投资医疗服务产业的浪潮。其中主营中药的康美药业在不到3个月的时间内收购5家医院，并开始对医院药房进行托管，加大对医院资源的整合。中药企业恒康医疗（原名独一味）也疯狂地收购了多家医院，并将名字改为“恒康医疗”。而贵州地区的药企信邦制药更是兼并重组了当地优质的医疗服务企业科开医药，发力医疗投资。

上市公司投资医院存在着怎样的先天优势？资本市场能够给医院发展带来多大的改变？这既是此次“2014年中国（贵阳）医疗改革资本论坛”的一大重要议题，也是各界关注的话题。

有业内人士对记者分析称，上市公司具备良好的融资渠道，是重资产医院产业发展的必要前提。也有人认为，上市公司大多是行业的领先企业，具备良好的管理能力、人才激励制度以及完善的法人治理结构，这成为上市公司最大的优势。当然，也有资深业内人士认为，上市公司在品牌承认度方面存在着非上市公司无法取代的优势，而拥有品牌，就拥有成功一大半的把握……此外，本次论坛也将就资本借力医疗并购展开更深层次的探讨。

   民营医院如何体现盈利性

上市公司在医疗并购上确实先人一步，但市场对于民营资本投资医院是否能如预期那样成为公司盈利点存在疑惑。

众所周知，上市公司大举进军医院领域，新建一座高等级医院，投资额动辄数亿元甚至十多亿元。同时很多上市公司收购的医院是非营利性的，这使得医院的盈利无法在公司业绩中体现，那么资本要求的高回报如何体现？这是“2014年中国（贵阳）医疗改革资本论坛”关注的另一大重要议题—民营医院如何盈利。

光大证券认为，在抢占医疗服务资源方面，一般包括两种模式：新建和收购。新建医院面临的问题是投资高，风险大，投资回收期长；收购医院投资额和风险相对小，但是医院资质参差不齐，大中型医院虽然盈利能力强，但被改制改性难度大。

民营资本要想获得医院的利润分红，必须将自己的命运与医院紧密相连，才能享受医院的盈利和成长。而其实现手段有两种：一种是采取改制和投后管理手段获取医院利润回报；另一种是输出管理经验获取医院管理费。通过改制改性并进行投后管理可以大幅提升医院管理效率和盈利能力，但是需要社会资本具备相应的管理能力和协调能力。

在此次论坛准备中，记者咨询了众多医疗界精英，他们对民营医院的盈利之源各有看法，其中占据主流观点的是通过精细化管理，提高运行效率，从而达到节约成本的目的。同时也有人认为，公立医院之所以效率低下，归根究底是医生激励机制不到位，因此要把医生利益与医院利益捆绑在一起，才有助于医院的良性发展。当然，往医院上游延伸也是一种较为可行的办法，由于控制着医院这个下游终端，企业就更容易涉足医药流通领域，并获得较大的利润优惠……

此外，医疗服务产业化、规模化、集团化也是此次论坛热议的焦点。具备资金优势、政府关系优势、拥有中心医院、具备可持续医师培养模式的医院如何发展成为连锁集团，是值得业界深入探讨的一大议题。

嘉宾解读投资机遇

总体而言，投资医院存在着前所未有的历史性机会，这是毋庸置疑的，但同时，这样一个重资产的行业也面临着回报率低、门槛高、人才匮乏、经营风险大等难题。硬币有正反面，行业也有优缺点，在上市公司蜂拥挤入的同时，哪些公司是真正理想的投资标的，能够跨越时间最终成长为优秀的公司，这不仅是此次“2014年中国（贵阳）医疗改革资本论坛”要进行探讨的重点话题，也是市场如何判断未来医改步伐快慢的问题，更是资本市场选择理想投资标的的风向标。

粗略统计，目前A股市场已有超过20家公司涉足医院投资领域，一方面是以爱尔眼科、通策医疗为主的专科连锁医院，专科医院的利润大多数来自于医疗服务，少数如口腔来自于耗材与器械。

记者与将要参与此次论坛的私募嘉宾交流时发现，大多数认可爱尔眼科的发展模式。另一方面，眼科进入壁垒较高，行业竞争压力较小，连锁医院具备较强的竞争优势。

此外，相关投资人士还比较关注公立医院改革中，许多医院可能会被改制、转让、托管、购买，这就给民营资本一定机会。在这方面，金陵药业、复星医药、开元投资等寻求与医院合作的公司中，信邦制药由于刚兼并的科开医药拥有良好的医生资源，以及依靠贵阳医学院良好的学生资源，在所处区域有着良好的发展势头。如果能够进行异地扩张，公司将开启更大的成长空间。同时，一直走在产业机遇前面的复星医药也有专业的医院管理经验，并且参与医院的程度已领先行业内其他公司。

原帖地址：http://keybos.com/info/880.shtml

玻璃杯

合理分配医院的资源才是关键

玻璃杯

本市的三甲，病床都在楼梯间了.........
能在走廊的，都算幸运。

怀谷

人民福祉！

怀谷

未来希望，患者救星。

syhorchid

MET抑制剂，前景看好。

幻影

太专业。。。我看不懂。好消息！