转-说起来容易，怎样又快又好研发3/6化药

清歌一曲月如霜

引言：无论国外还是国内，无论过去还是现在，化学仿制药物仍将是药物开发领域最主要的内容和方向。本文拟提供一种科学经济的研发管理思路，包括选项立题、启动设计、过程控制、资料申报、后续研究、阶段总结等。无论药学研究中的工艺研究、分析研究，还是药理毒理、临床研究都不可能一蹴而就，都将是不断深入不断完善的过程，需要专业经验与硬件配备，更需要团队配合与全局管理。
1. 选项立题
选项立题是药品研发最先也是最重要一环，立题依据不足，后面工作再漂亮也是前功尽弃，道理很简单，可失败案例太多，损失金钱与机会也太多。前些年的普通改剂（口服改注射、不稳定冻干粉针改大输液，普通片改泡腾片或口崩片）最为显著：例如某某中药注射剂品种耗费了10多年时间及几千万经费，结果因“立题依据不充分”被退审；某某性质不够稳定冻干制剂改成水针根本达不到与参比一致性；某某非处方药改剂为泡腾片、由于处方特点工艺中加入太多盐根本不适于服用。
谁都可以选题，但并非谁都能立项决策，需要综合考虑项目研发背景、作用机理、适应症、市场预期、物料来源与成本、合成路线与步骤、放大难度与收率指标、专利风险、特殊反应、特殊设备、环保安全，销售渠道等等。因此选题立项绝不能搞“拍脑袋工程”，需要信息情报、药理临床、工艺质量、生产环保、专利注册等部门的专家共同讨论分析（必要时还需辅以相关的研究筛选，证明其可行性）。现实中常常因为领导太强势独断，或者仅仅看到目前国内市场销量，或者缺乏综合分析评估能力（如立题仅仅偏重于药理机制，或者仅仅注重首仿机会）等导致立题偏颇，比如国外已经退市的品种，环保安全风险很大的品种，产能过饱和已政策限制品种，销量很少且没有明确临床优势品种（尤其氨基酸、混合糖、电解质、脂肪乳任意搭配的品种），没有太多治疗优势专利期长的抗癌品种，设备投入大、不能构成体系品种（激素类、细胞毒类、特殊昂贵设备或包装类）。
立项决策一定要尽早及时，即使再好的品种，采用跟风办法错过了首仿早仿的机会，也很难获得较好利润价值；研发过程存在许多艰难曲折和未知风险，靠研发试验“赶时间”绝不是好办法，唯有早立项早准备，才能使研究工作充分扎实。然而许多研发管理者并不重视，往往前面拖拉优柔后面拼命追赶，最终人财投入不少、申报项目不少，就是赶不上好时光！
2. 启动设计
项目一旦明确立项，需立刻进入启动设计：物料与设备准备、试验方案与时间节点拟定、团队组员分工责任（总负责人，各专业负责人及组员包括合成、制剂、分析、药理毒理、临床、信息、注册、专利等）。
原料药：在充分文献调研基础上，讨论工艺路线筛选、反应步骤确定、物料试剂来源、工艺控制策略、质量控制策略、专利制约对策，设备设施等，在此基础上完成方案设计，包括但不限于方法开发筛选、放大验证、时间节点、批数批量、场地设备、人员职责等。特别重要的是工艺路线不仅仅能重复专利或文献路线、获得合格产品，需同时满足规模、经济、环保条件及避免申报风险和专利风险。时间节点制定需充分考虑路线长度、工艺难度及质控难度、人员与设备配给能力，否则往往不仅导致原料计划延误，也会连带影响后续制剂计划开展。至于原料药的粒度和晶型，应该具体问题具体分析，明确研究和控制的必要性。
制剂：仿制制剂首先需进行处方前研究：解析处方成分与配比、推测制备工艺过程、理解说明书关键内涵，理解原创药剂型和包装设计依据。据此制定研究方案，包括但不限于包材与原辅料相容性，处方与工艺筛选，放大工艺与设备，关键工艺参数，关键质量属性，风险效益比、研究时间节点、小试/中试/验证批数批量、人员职责等。由于国内外技术差距，对复杂成分的处方解析工作有一定难度，但并非不可逾越（信息调研充分，利用现代分析技术如HPLC+IC+GC+MS，基本上都能剖析处方成分与比例），然而对一些特殊组合包装或特殊输注器械还待国人不断努力。常规制剂没有太大技术难点，而特殊制剂如脂质体、微球、纳米粒等，普遍缺乏应有研究经验（参考文献和指导原则）、缺乏必要分析控制手段（包封、释放、粒径等），项目启动阶段往往仅能提供粗浅的试验方案，因此研发摸索过程相对艰难漫长。
物料准备：项目一旦立项、试验方案一旦明确，就需即刻准备各相关物料（原料、辅料、试剂、包材、对照品、杂质对照品、参比制剂、特殊设备仪器、特殊耗材试剂），任何耽误疏忽都可能延误研究进展，特别是周期长、进货渠道少的设备耗材、特殊试剂，最困难的是系列杂质对照品，难以满意获得，自行合成难度大、周期长。因此项目一旦启动就要准备进行杂质分析、制备提纯或寻找购买，以免延误工艺评价和质量研究。
设计变更：项目方案设计及实验准备工作绝非一蹴而就，随着研究的深入推进，在阶段总结或回顾分析中需适当进行调整、细化已有的试验方案（工艺路线、工艺过程、制剂处方工艺、分析方法、包装规格、批数批量、时间节点等）。这需要项目负责人尤其总负责人应具有相当经验与智慧，能够理解研发过程中的失败风险，更能够指导调整研发方向方法，而不仅仅是部门间、组员间的联系人，不仅仅是掌控节点死命令。
3. 过程控制
凡事都离不开管理，管理绝不仅仅拥有一纸文凭或看过几本书，更不仅仅在于行政任命，她要求管理者具有理解、掌握、判断、决策、执行、总结和纠偏等综合素养。药物研发的过程控制恰恰体现了管理的质量和效率，项目申报前至少需掌控：启动准备、小试完成、中试完成、稳定性3月、申报前准备等阶段的时间效率和完成质量。
启动审核：需审核项目启动后的准备时间和准备工作（研究计划、研究方案、物料设备备货情况，完成时间）。特别是研究计划（项目组/人员、研究任务、试验周期）是否制定、是否满足申报要求；试验方案是否及时提交、研究项目思路是否具体完善、杂质分析是否明晰、杂质对照品是否易得、时间节点是否合理；参比制剂选择是否正确，物料（原料起始物料、试剂、催化剂，制剂原辅料，参比制剂，对照品、杂质对照品，特殊仪器设备、特殊试剂耗材）是否及时请购、请购数量批量是否合适、制剂原料辅料来源是否符合要求；
小试审核：需审核项目小试节点完成时间与质量（原料工艺、制剂处方工艺、连续小试样品及检验报告、小试质量标准、自制及参比稳定性结果、对照品特别是杂质对照品鉴定与标定、相关原始记录、阶段研究总结，完成时间）。原料小试节点指完成工艺路线确定、工艺参数优化，连续多批实验室规模样品质量指标符合初步质量标准（小试标准、杂质水平同原研或满足ICHQ3要求，晶型和粒度酌情考虑）要求；制剂小试节点指完成处方工艺研究、关键工艺参数和关键质量属性确定，连续多批实验室规模样品质量指标符合初步质量标准（小试标准，含量、含量均匀度、有关物质、溶出度、微粒、pH等关键指标同原研）；原料和制剂强降解试验（高温、光照、高湿、强酸、强碱、氧化）变化趋势同原研及参考文献（初步稳定性结果是否同原研，可作为评价小试工艺质量是否可靠的金标准）；杂质分析（原料工艺杂质和降解杂质、重金属催化剂、基因毒性杂质、制剂降解杂质）及杂质对照品鉴定与标定情况。
中试审核：需审核项目中试节点完成时间与质量（在小试审核基础上，重点考察中试规模批量、收率成本、工艺设备、关键工艺控制参数、关键质量属性和小试工艺桥接性，连续中试样品及检验报告、中试质量标准、自制及参比稳定性结果、正式稳定性试验方案、是否提供全部杂质对照品鉴定与标定、工艺及质量研究原始记录与研究总结，完成时间）。中试是否及时完成、中试规模批量是否满足要求，样品质量及稳定性趋势是否同原研，直接决定了产品申报时限，中试阶段同时需落实：杂质分析透彻、杂质对照品来源确定；准备足量自制样品、参比制剂进行正式稳定性考察、提供详细可靠稳定性试验方案(批数、批量、试验条件、留样取样时间、检测项目、可接受限度)，需特别关注正式稳定性方案制备是否考虑到产品稳定性而同时设计多种考察条件（根据前期影响因素试验结果）、否则将延误宝贵的申报时间（重新设计考察条件重新试验）。
稳定性3月审核：无论原料还是制剂完成稳定性3月考察后，应基本完成申报前研究工作及记录整理工作，本阶段需重点考察研发项目是否齐备，研究结果是否可靠，数据图谱是否吻合，稳定性趋势是否同原研，特别是原始记录是否符合规范要求（包括取留样登记、物料台账、仪器使用记录）、研究结果是否符合申报技术要求。具体研究中往往因没有及时整理复核实验记录、统计分析实验结果、补充完善实验内容，导致申报资料撰写工作延误、记录凭证清理工作延误，申报时限不得不延长。因稳定性指标超预期导致工艺反复必然会延误申报日期，但最好在前期小试及中试样品通过影响因素试验、初步稳定性试验提前预知、提前研究，而不要等到稳定性末端才发现、再回头！
申报前审核：本阶段主要涉及申报资料审核、记录图谱核对、样品对照品准备，申报资料需符合CTD格式要求（排版格式、文字表达、表格附图）和技术要求（原料工艺筛选、制剂处方工艺筛选、关键工艺参数、关键工艺设备、关键质量属性、批放大汇总、工艺验证、质量标准、分析方法、方法筛选验证、标准起草说明、包装相容性、稳定性试验与承诺、杂质分析、对照品）。对于药学研究人员、尤其分析人员将是一项繁重的系统工程：资料中的研究结果、数据及图谱与原始记录吻合性，研制现场与生产现场核查、省所样品标准复核准备（记录、资料、样品、对照品、特殊色谱耗材或仪器）。因此申报前的审核必须全面深入，审核者必须经验丰富细心入微，系统掌握药物相关研发背景信息、研发规则方法技术、研发各环节各部门关联性（筛选验证结果是否支持方法确定依据，工艺与质量研究结果是否吻合，稳定性结果是否支撑效期和包装及一致性评价，试验样品是否具有代表性，临床病例与分组、评价与统计结果是否满足要求），否则因监控缺失导致申报资料不足而发补或退审，以及在现场核查或药检所复核中遭遇不必要麻烦或限制。
4. 后续研究
项目申报以后，研究工作并非停止或结束，基于成本、质量与环保目标的工艺改进、质量改进，以及基于临床安全有效性评估及使用顺应性试验，都始终贯穿产品生命周期。阶段总结中已体现的明显发补风险（工艺、质量、药理毒理、临床）时，需尽早完成相应补充研究，尤其周期长、难度大的项目（特别是涉及重新制备样品进行稳定性考察时），以备在收到发补通知即可提交补充资料，缩短审评时间；另外对发补通知中事先没有完成的事项，需制定详细方案计划、安排最得力最熟悉人员开展工作，必须在4个月时间内完成补充研究和资料提交、研究深度和资料质量必须满足审评技术基本要求，以免再次发补或退审风险。
稳定性研究：前期稳定性继续考察，另外对临床样品、工艺验证样品、动态核查样品、申报生产样品、任何工艺变更样品都将进行稳定性考察（加速和长期），以证明批间质量、变更前后质量一致性。
工艺改进：工艺改进包括但不限于进一步工艺路线与工艺参数优化、物料供货商及质量变更、生产设备变更、进一步放大验证、技术转移交接，以期获得最低生产成本、最佳过程控制、最大规模优势、最好产品质量。
质量改进：无论起始物料、中间体、API、关键辅料与包装材料、产品标准也随着工艺研究、技术转移、稳定性考察、现代分析技术等加深提高而不断优化不断完善，以其通过准确、专属、精密、耐用、经济、环保的分析方法，体现目标产品质量属性，体现自制产品和原研一致性。
药理毒理临床：根据药理毒理临床试验规范要求（提交申报资料的方案设计存在缺失、试验过程不够完善、试验结论不能支持用法用量），根据新适应症或者新用法需求，根据新发现不良反应报告，需要进一步验证产品安全性、有效性，进一步增加试验类别、试验例数等。
5. 阶段总结
总结纠偏：建议对项目申报临床、批临床、申报生产、批生产后进行阶段总结评估；对处于研究阶段及已申报项目原则上一年进行一次回顾分析。建议由总负责人汇总提交阶段研究总结报告（项目信息、研究进展、存在问题、后续计划），评估产品申报风险和价值效益比，纠正不足弥补提升，寻求更快更好推进研发进程的措施。产品批临床前需准备好符合规模和质量要求样品、对照样品，准备好临床试验方案及相应医院、病例入组要求，伦理意见初稿，一旦批临床立即启动临床；产品批生产前需准备好大生产验证、投产物料、设备仪器，管理文件，技术转移交接，市场定位、销售渠道，相关责任人等，一旦批生产及投产、检验、销售。
懂得放弃：药物研究的风险无时无处不在，对于阶段总结中以及研发任何阶段，发现申报风险显著大于价值效益比，例如原研因不良反应退市、药理毒理及临床试验发现严重不良反应、生产成本难以缩降、技术质量难以攻克、申报家数频多、市场预期不佳等情况，需要有勇气果断终止或暂停研究，以免导致人力物力和财力不必要继续浪费（很多企业一旦立项就不舍放弃、坚持到底，实在是药物研发管理的疏忽失职，绝不是明智或韧性范畴）。
结语：又快又好开展药物研发，非一人即可，非一时即可，需要杰出的领军行业领袖，需要列厉风行的精兵强将，更需要企业充足的资金支持、需要生产基地（生产线）的通力配合----就是一场持久的战争：充分的信息储备+充足的物资装备+集智慧与坚韧的人手，才有可能赢。

四叶花

谢谢分享，报个产品真的不容易

355184470

坚决根据领导的指示和要求。

suhu

我们公司有时候就是有些项目催的太急了，大家都累的要死