JCO：肺癌临床管理的进展

毒手药王邓智先

导语：肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。肺癌的治疗成了目前刻不容缓的研究课题。

标签：肺癌  血管生成抑制剂  免疫治疗  分子治疗

    肺癌新药：血管生成抑制剂
    抑制血管生成的途径主要有两种，分别为可靶向作用于配体、受体的单克隆抗体，以及小分子血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。一项II期随机试验显示，使用贝伐单抗加紫杉醇/卡铂治疗非小细胞肺癌患者其生存期优于紫杉醇/卡铂单一治疗。然而，值得注意的是鳞癌患者往往出血过多，阻止了贝伐单抗在这一亚组中的进一步研究。
    该项II期试验推动美国东部肿瘤协作组开展了一项III期试验，在试验中纳入了878位患者，经随机分组分别接受化疗（紫杉醇+卡铂）或相同的化疗方案添加贝伐单抗（15 mg/kg/3周）治疗。化疗加贝伐单抗治疗组的患者中位生存期为12.3个月，而单纯化疗组患者的中位生存期为10.3个月。
    然而，值得注意的是，另一项有关阿瓦斯汀（贝伐单抗）治疗肺癌的试验（AVAiL试验）显示PFS得到延长，而总生存期不会延长。与ECOG试验不同，AVAiL试验将患者随机分组至吉西他滨加顺铂加安慰剂组或吉西他滨加顺铂加贝伐单抗（7.5mg/kg/3周）组或吉西他滨加顺铂加贝伐单抗（15mg/kg/3周）治疗组。研究者还不清楚缺乏生存期获益是不是ECOG和AVAiL试验化疗方案不同、贝伐单抗剂量差异或试验设计的其他差异等造成的结果。
    目前已有若干款小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂上市，如索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼等，然而这些药物均不能延长生存期。研究者还不清楚产生阴性的结果的原因是不是抑制靶标的缺乏。不利消息是，尚未鉴定出有关血管生成抑制剂的生物标志物。
    分子治疗
    或许可以说，目前发现的最重要的临床相关进展是我们发现了由基因突变、易位或融合激活的癌症驱动基因，以及可靶向作用于上述癌基因的小分子酪氨酸激酶抑制剂口服药物可以提高缓解率，并且缓解的持续时间也较长。
    在2004年，3个独立的研究团队分别发现EGFR突变与吉非替尼的疗效之间存在相关。EGFR突变（外显子19缺失或外显子21点突变）通过改变ATP的位点来激活EGFR。在女性患者、很少抽烟或从不抽烟的亚洲患者人群中上述突变更为常见，而腺癌患者几乎全部携带这些突变。
    随后的随机试验证实，与铂类化疗方案相比，携带上述突变且未经既往化疗的晚期肺癌患者使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的缓解率更高，毒性作用更小，无进展生存率也更高。
    基于上述试验结果，现行指南作出如下推荐：所有存在腺癌组织学特征的IV期非小细胞肺癌患者在进行一线治疗之前都应检测EGFR突变状态。推荐处于突变激活状态的患者可使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂予以治疗，携带上述突变的患者应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂后其无进展生存期较长，与之相反，不携带上述突变位点的患者使用化疗效果会更好。
    不容乐观的是，携带EGFR突变的患者应用酪氨酸激酶抑制剂治疗并不能达到治愈的效果，在平均9-10个月后会再次发生进展。
    迄今为止所报道的复发机制涉及如下方面：T790M EGFR基因中的另一项突变、小细胞肺癌的进展、其他通路（MET、FGFR和AXL）的激活、HER2的扩增和上皮的间叶细胞转化等。
    新型酪氨酸激酶抑制剂可靶向作用于T790M位点以及处于激活状态的EGFR突变位点上，而不是靶向于野生型EGFR受体上，这种新药有望改善患者预后。
    2007年，Soda等报道肺癌中的ALK致癌基因可以为基因伴侣的融合所激活。染色体破坏和重排导致同一染色体上的ALK和EML4基因重排。研究者应用荧光原位杂交法的探头检测到融合基因的存在。
    一项扩大化的I期试验结果显示，克里唑蒂尼（一种可抑制MET和ROS的酪氨酸激酶抑制剂）用于携带EML4/ALK融合基因的患者可使客观缓解率达到60%左右，中位无进展生存期可达到10个月。
    一项II期试验对上述结果进行了验证，它加快了美国食品和药物管理局的审批速度，并且推动研究者们随后开展了有关培美曲塞和多西他赛二线治疗的随机试验。这项试验结果显示，使用克里唑蒂尼治疗的无进展生存期优于化疗。
    与ALK基因融合相关的临床特点包括组织学特征为腺癌、年龄较小、从不抽烟和女性。种族与ALK的突变频率无关（亚洲和欧洲患者有相似的突变频率）。大多数现行指南均推荐不管临床特征如何，腺癌患者在启动一线化疗之前都要检测ALK突变状态。
    在肺腺癌患者中发现的其他潜在的驱动因子包括KRAS、BRAF、HER2和AKT1突变，以及RET、ROS的基因融合和致癌基因NTRAK。这些发现推动了有关特异性TKI临床试验的进行。
    克里唑蒂尼治疗ROS融合基因患者的初步结果已经发表。美国肺癌突变研究组织评估了1000位晚期肺腺癌患者的12个分子驱动因子。他们发现有将近2/3的患者存在分子驱动因子的异常。然而，两种突变同时存在的状况非常少见。
    携带分子驱动基因的患者使用合适的分子靶向治疗可获得最好的疗效。上述试验结果提示，未来在启动癌症治疗前需要检测更多的致癌基因异常。
    免疫治疗
    直到最近，肺癌的疫苗治疗史都是愁云惨淡。2013年，研究者们报道了关于MAGE抗原疫苗的II期试验的数据，结果令人振奋。研究者发现了一个与预后良好相关的基因标签。
    一项III期试验(MAGRIT [非小细胞肺癌免疫辅助治疗方案MAGE A3])刚刚完成，结果还未发表。有报道称，BLP25疫苗能够改善经化学治疗的IIIB期非小细胞肺癌患者的预后，然而未能证实其对IV期非小细胞肺癌的疗效。一项III期随机试验显示它具有延长生存期的潜力，但差异无统计学意义。针对这一亚组患者人群的随访III期试验还在规划中。
    最近的研究表明，涉及免疫调节检查点的抗原的单克隆抗体治疗肺癌和其他癌症可能有效。研究者探究了伊匹单抗（CTLA-4抗体）联合紫杉醇加卡铂方案治疗小细胞肺癌患者和非小细胞肺癌患者的疗效。结果显示，在几个疗程的化疗后添加伊匹单抗联合治疗的效果比较小，没有统计学意义。在小细胞肺癌患者中进行的III期随机试验正在进行中。
    程序性细胞死亡受体1抗体（名为nivolumab 和lambrolizumab）治疗肺癌和黑色素瘤患者可达到缓解。其中很多都能达到长期缓解（超过一年）。PD1配体的单克隆抗体(PDL1抗体)可以使肺癌和黑色素瘤患者达到缓解。有关黑色素瘤的初步研究显示，伊匹单抗和nivolumab联合治疗的缓解率优于任何一种单药治疗。