FDA对某企业检查过后发出的警告信

scanol

FDA警告信（接到警告信的企业，其产品将被FDA退市）
在2009年8月24到28日，针对中华人民共和国吉林省舒兰市人民路2066号的吉林舒兰药物合成有限公司的原料药生产设施的检查中，FDA检察官发现其与现行药品生产质量规范存在显著偏差。根据《食品，药品和化妆品法案》第501（a）（2）（B）项，该公司用于其生产，工艺，包装和储存所采用的方法，或是设施设备，以及监控措施，不符合CGMP标准，这些偏差将导致你们的原料药掺杂。
我们审阅了贵公司在2009年10月12日的回复，发现其缺乏足够的纠正措施。
检查过程中发现的具体偏差包括但不仅限于下列部分：

1. 生产人员未能对所有的生产偏差进行报告和评估，也未对关键偏差进行调查并记录结论。

例如我们的检察官发现在（b）（4）分批次（b）（4）过程中，设备的温度和压力超出范围（低于（b）（4）温度和（b）（4）压力限）。检察官没有发现针对该项偏差展开的调查，也没有收到将会展开该项调查的承诺。工艺参数产生的任何偏差都应该有记录和解释，关键偏差应被彻底调查。

此外，检察官发现, 换班过程中, （b）（4）亚批在生产，新的值班人员到岗30多分钟后都没有向值班地点报告。你们应该有充分的体系确保关键操作处于人为的监控状态或受到其他适当的控制。
2.主生产记录没有包括完整的生产指令。

你们的主生产记录没有包括（b）（4）生产的所有步骤，而且批生产记录没有精确复述主生产记录的内容。主生产记录没有记录（b）（4）生产的（b）（4）阶段。

你们在2009年10月12日的回复声明提到将修订DMF文件包括关于（b）（4）的处理和（b）（4）的生产信息。但是你们没有提供证据表明这些措施已经记录在你们的主批记录中。我们还关注到你们没有为该药物和其他药物的生产过程进行全面评估，以全面保证所有的步骤都被记录在你们的主批记录和DMF文件中。完整的批生产记录是生产制造的关键部分，因为它能保证规定的程序被遵循，工艺被控制，以及保证生产的原料药质量。

此外，在你们现行程序中，从（b）（4）生产过程回收得到的（b）（4）的质量没有保障。请提供该过程中得到的（b）（4）的特征研究信息。
3. 用于生产（b）（4）的厂房和设施并未按照生产设施的清洁、维护和操作要求设计和建造。设施没有按照尽量减少潜在污染的原则来设计。


你们的设施表面难以清洁并可能导致产品污染。在（b）（4），你们的“洁净室”内，我们的检察官发现用于密封墙壁和天花板交界处的箔表面胶带脱落。我们的检察官注意到积累的碎屑遍及你们的（b）（4）USP生产设施中的墙壁和地板交接处。在被生产原料覆盖的（b）（4）和（b）（4）房间内的软管附近你们使用了粘合胶带。（b）（4）日常溢出到（b）（4）房间的地板上，导致你们（b）（4）的底部表面生锈，并且生产原料结块。检察官还发现在（b）（4）房间生锈的阶梯上累积有（b）（4）。对于我们检察官评价的（b）（4）区域有（b）（4）下面结块的原料，你们的职员用吸了脏水的拖把清理该区域。在2009年10月12日你们的回复中包含了对那些使得你们的设施难以清洁的显著的缺陷采取的纠正措施，但是我们担心你们仅仅处理了我们检察官在视察期间特别指出的事项。我们要求你们充分评估现在的清洁程序。你们也应该彻底评估你们的设施设计是否方便清洁和可以尽量减少潜在污染，并且充分评估对适当的清洁程序中给员工的培训，并确保符合CGMP。


你们依旧在使用（b）（4）区域内的（b）（4），尽管大约5%的（b）（4）表皮因为生锈而脱落。你们在2009年10月12日的回复中声称你们修复了该（b）（4）腐蚀的表面，并且在你们的纠正措施计划里包括了复查所有的生产设备以及以后加强对设备的检查和维护。然而，你们并未提供关于还有什么其他设备确定为需要修理以及所实施的修理的信息，也未提供表明你们的改进预防性维修程序的辅助文件。


我们的检察官注意到在连接生产区域的走廊上的装着大约是（b）（4）的手推车未遮蔽。在你们2009年10月12日的回复中声明所有的手推车内（b）（4）在暂存期间都应遮盖并储存在专用房间内。但是，你们并没有提供执行这项新要求的最新规程，或者是提供保障所有相关人员都受过改规程培训的培训文件。
此外，你们并未提及关于如何处理检查期间发现的在临接生产区域的走廊上的未遮盖的（b）（4）。


检察官还发现“（b）（4）洁净室”大楼（包括（b）（4）房）的通向走廊和相邻房间的门在生产期间没有关严。你们在2009年10月12日的回复中指出所有的门都要检查和并对有需要修理的门进行修理。然而，我们关心的是你们既没有处理职员没有识别这个和其他缺陷的问题，也没有确定一个报告和处理未来问题的机制。


4. 你们的质量部门未能拒收被异物点污染的原料药。

例如，（b）（4）批在顶灯坏掉之后被再加工过。这些批次分别被重新检测和重新编号为（b）（4）。

我们担心你们没有拒收因为坏掉的顶灯而被玻璃和其他材料污染的两批产品。请提供你们重新处理这些批原料药的基本原因，并解释你们采取了哪些步骤保证这些批次的最终原料药以及其他用同样设备生产的批次没有被坏掉的灯的材料污染。我们还要求你们提供详细的防止类似的事故再次发生的纠正措施。



我们注意到贵公司在生产进行的过程中执行维护操作。现谨通知你们这是不恰当的做法。



你们也确认了（b）（4）批（b）（4）原料药中的黑点。你们的偏差声称：“操作人员将（b）（4）上的非固定的材料抖落到物料中。”请解释这个声明是什么意思。你们尚不清楚是否已经确认了这些黑点的来源，你们就重加工了这批原料并将它标记为（b）（4）。请提供你们确认该杂质的调查报告以及再加工这批料的基本原因
同时，请提供给我们你们用再加工批次原料药做稳定性试验的规程以及告知我们贵公司是否将这些和其他批次做了稳定性试验。

5. 你们缺乏科学可靠和适当的检测程序以保障原料药符合制定的质量和纯度标准。

例如，你们在对（b）（4）红外测试期间未能利用一个合适的对照品。相反，你们采用中国药典上的（b）（4）光谱数据来与样品光谱进行对照。（b）（4）USP专论规定你们须将测试样品的光谱与你们的对照品进行对照。你们在2009年10月12日的回复中声明你们已经加强了实验室的管理并且规定每一批的对照品光谱都与常规实验中对照品的光谱对照。但是，你们并未提供如何加强实验室管理的细节，也没有提供要求样品光谱与参比标准对照的更新的规程。也没有提供表明你们的员工接受新的检测规程培训的文档。


在你们(b)(4)USP的HPLC测定方法验证SHY1110-004-00-2中，你们没有对测试方法的精密度和重现性进行验证。我们担心你们还没有建立在正常操作条件下分析方法的再现性和可重复性。而且，你们也没有建立适当的系统适用性参数以保障整个测试系统（包括仪器，试剂，柱子和分析员）能够符合预期的应用持续运行下去。你们当前仅进一针标准品做系统适用性是不可接受的。此外，你们每年一次评估HPLC信号的信噪比和分析基线的漂移。你们在2009年10月12日的回复中表明已经修订了HPLC校准的标准操作规程（SOP）：增加测试频率到每(b)(4)个月。我们关心的是在系统适用期你们可能没有评估信号的信噪比。当用HPLC测试低浓度杂质和降解物含量时，在系统适用期评估信号的信噪比是一项常规的实验室操作。此外，工作标准与(b)(4)USP参比标准的对照工作你们每年仅进行一次。请提供你们论证每年用于确认工作标准品适用性的工作标准品溶液的稳定性评估和科学原理

6. 员工没有穿着适合其所从事生产操作以免(b)(4)USP受到污染的服装。


在这次检查期间，检察官发现在“(b)(4)洁净区”（包括(b)(4)区）有多个人穿着露脚指或脚的拖鞋，裂开的塑料脚套，不戴口罩，不戴手套。我们担心的是你们没有对药品生产过程特别是(b)(4)USP生产的后面几步中这些行为是否妥当进行评估。在你们2009年10月12日的回复中声明“洁净区进出人员管理规程”的SOP已经更新，规定所有访问人员和操作人员在洁净区必须穿戴手套，口罩和白鞋，不得穿拖鞋。但是，你们并未在你们的回复中提供这份SOP，也没有提供能够表明相关员工已经接受过这份更新的SOP的培训。


7. 你们的质量部不能保障在生产(b)(4) USP中使用的新的和改进过的设备是合格的并适合其预期用途。


在检查期间，我们的检察官注意到在(b)(4) USP生产中使用的(b)(4)仪器，是通过 低，高，停止和重启键操作。在操作过程中，你们通过听(b)(4)的声音来检测问题的操作是不适当的。同样，你们也未能对这台设备进行校验。你们在2009年10月12日的回复中声明你们为(b)(4)旋转速度安装了校验装备，却没有证明(b)(4)和指定的旋转速度适用于其预期用途。请在你们的回复中提供(b)(4)的确认文件。


你们没有对在(b)(4)过程中使用的(b)(4)进行质量论证。没有对可检测的(b)(4)的尺寸描述，也没有描述其在你们程序的进料速度。此外，你们在SOP1308-062中的(b)(4)规程“(b)(4)成品生产完毕的SOP”中声称：“当(b)(4)响起来，操作者应该停止进料并重新检查一遍物料。假如没发现异常情况，物料还可以进入，该程序可以继续进行。但是如果(b)(4)再一次响起来，那么这批问题物料就要被单独放置并当作不合格产品处置。”这个操作是不可接受的，导致(b)(4)响起来的物料不应该在第二次通过(b)(4)时被认为是合格的。请表明你们打算如何处理该问题。

在检查期间，我们的检察官注意到了一台生锈的天平，而且(b)(4)位置的砝码看上去不能使用了。而这些设备还被用来称量试剂包括(b)(4)。在检查期间，你们给腐蚀了的砝码天平上了油漆，但是这依旧不能保证两者在现在条件下适合使用。此外，其操作使用范围是(b)(4)，然而你们的生产记录表明这台天平用于称量(b)(4)的(b)(4)。生产设备仅能在其允许的操作范围内使用。





8. 你们的质量部门没有保存修订历史，因此不能控制所有文档的发布，修订和回收。


例如SOPs和批记录中没有版本号码和有效日期。缺乏文档控制会导致你们使用过期的操作规程或工作指令。你们在2009年10月12日的回复中声称你们已经修订了所有的SOPs提供了版本控制号码，但是我们关注的是在以前在无控制的规程下生产的原料药。你们没有提供有关哪些SOPs和批记录不是以前与版本控制号码一致的信息，也没有提供(b)(4)USP生产需要的主批记录示例包括版本控制号。此外，你们没有注明文件控制的常规方法。请提供相关规程和相关培训以确保修订历史被保存和仅有最新版本的文档才能使用有效。
在这次检查期间，你们向我们的检察官提到贵公司的仅向US出口用于(b)(4)用途的(b)(4)而没有向US出口用于药剂用途的产品。然而我们的记录表明你们曾向US经销用于药剂用途的(b)(4)USP以及(b)(4)USP和(b)(4)USP。在下次通信中请解释这个问题。


这封信件中的偏差并没有详细说明将你们工厂存在的所有偏差都包括在内。你们应该对调查和决定导致上述偏差的起因负责，防止其再次发生，并防止其他偏差的产生。如果你们希望向美国出口原料药，那么贵公司有责任保证遵守所有的CGMP美国标准和适用于所有的美国法律法规。


直到所有整改已经完成并且经FDA确认这些偏差的整改及贵公司符合CGMP，否则审批办公室将建议拒绝批准任何将贵公司列为原料药生产商的新药申请或补充。此外，整改偏差失败可能会导致美国FDA拒绝来源于中华人民共和国吉林省舒兰市人民路2066号，邮编132600的吉林舒兰药物合成有限公司的物品进口美国。按照法令801（a）（3）null【21 U.S.C§381(a)(3)】部分，在生产过程中使用的方法和控制不符合CGMP法令的501（a）（2）（B）【21 U.S.C§351(a)(2)（B）】部分，这些产品可以被拒绝进入。


在收到该信件15个工作日内，请以书面形式向审批办公室详细说明你们采取的整改偏差的步骤。包括预防偏差再次发生所采取的每一步的解释和辅助文件的副本。如果你们在15个工作日内无法完成整改措施，请陈述延期原因以及完成整改的期限。此外，你们的回复需要表明你们是否不再制造或者经销(b)(4)USP并提供你们终止生产的日期和原因。请将你们的答复标志为：FEI#3003091092.

毒手药王邓智先

学习一下

幻影

很详细。有参考价值。谢谢。

冰城

好熟悉啊，以前见过，忘了在哪里下载的了。
温故知新，再次学习！

xuxu6666

实在的检查！！！谢谢！！！

皇后

有多个人穿着露脚指或脚的拖鞋，裂开的塑料脚套，不戴口罩，不戴手套。这个国内GMP也过不去呀

ant29

有几项都不符合国内GMP 警告信很详细 学习了~

zdlxcb

很好，值得学习，现在缺少的就是质量意识和管理经验。

昭明87

很有参考价值，谢谢分享