抗肿瘤单抗药物研发需厚积薄发

毒手药王邓智先

白  毅

　　

　　肿瘤治疗是临床最为棘手的问题之一，各种治疗药物和治疗策略的开发工作一直在不断进展。随着生物技术的发展，通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备的单克隆抗体(单抗)用于治疗肿瘤显示出良好前景，发展势头强劲。日前，有关专家在接受记者采访时表示，我国抗肿瘤单抗药物的研发应紧跟国际趋势，在积累经验的基础上力争有所突破。

　　解决临床难题

　　中国医学科学院医药生物技术研究所甄永苏院士表示，自上世纪80年代以来，科研人员已对抗肿瘤单抗药物进行了大量研究，经过十余年的发展，基于抗体的肿瘤治疗方法已逐渐形成，并成为目前治疗血液恶性肿瘤和实体瘤最成功和最重要的策略之一。特别是自1997年利妥昔单抗（Rituxan）、1998年曲妥珠单抗（Herceptin）等在美国相继获得批准用于临床治疗肿瘤后，单抗药物成为生物技术药物研发的新热点。“目前，美国食品药品管理局（FDA）已批准10余种抗体用来治疗不同的实体瘤和血液恶性肿瘤。此外，还有许多的治疗性抗体正处于早期或晚期临床试验阶段”。

　　绿叶制药集团抗体研究中心高级总监窦昌林博士表示，单抗药物自上个世纪90年代上市后，年销售增长率非常快，2012年全球销售额排名前20位的药物中就有6种为抗体药物，其中3种用于治疗癌症，依次为Rituxan、贝伐单抗(Avastin)、Herceptin。目前，全球医药行业年增长率呈下降趋势，小分子药物在2012年为负增长，而单抗药物增长率仍达到11.3％，其受重视程度可见一斑。

　　单抗药物研发的“高热”得益于其在临床对肿瘤的良好效果。窦昌林举例，以销售额排名前3位的单抗药物为例，Rituxan是以B细胞的CD20分子为靶点的人鼠嵌合抗体，对非霍奇金B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等有疗效，是首个获FDA批准用于治疗恶性肿瘤的单抗；Herceptin是抗HER-2/neu癌基因编码蛋白的单抗，对HER-2阳性乳腺癌有效；Avastin的作用靶点是血管内皮生长因子，通过抑制肿瘤新血管的生成而抗肿瘤，可治疗转移性结肠直肠癌、非小细胞肺癌、肾癌等。“这些单抗药物靶向性强，或体现了个体化的全新治疗理念，或有着全新的治疗机制，因而临床疗效明显”。

　　突破研发瓶颈

　　甄永苏表示，单抗药物治疗肿瘤虽展示出良好的前景，但仍存在两个主要问题：其一，因为多年来用于临床研究的单抗药物多数使用小鼠单抗制备，往往导致人抗鼠抗体（HAMA）反应。其二，单抗药物在体内运送过程受多种因素影响，且是大分子物质，通过毛细血管内皮层以及穿透肿瘤细胞外间隙受到限制，导致其到达肿瘤的药量不足。

　　对上述免疫学和药理学方面存在的缺陷，研究人员一直在寻求解决之道。甄永苏认为，为克服HAMA反应，人源化是单抗药物的发展趋势，目前已有一系列用于肿瘤治疗的人鼠嵌合抗体正处于临床研究阶段，且研制完全的人源化抗体亦受到广泛关注。而为了解决庞大的抗体分子难以到达实体瘤深部的肿瘤细胞的问题，研制小型化抗体药物颇有意义。使用小型化抗体制成的靶向药物，在药代动力学方面具有新特点，并可能减少或推迟人体的抗体反应。

　　两位专家认为，抗肿瘤单抗药物的研究还应瞄准于寻求新的分子靶点和更加高效。甄永苏解释说，寻求与肿瘤细胞相关的靶点是研制单抗药物的关键。人类基因组研究特别是疾病相关基因研究的进展为研制单抗药物提供了新的分子靶点，但发现和确证新的治疗靶点依然富有挑战性，各大药企竞争相当激烈，如仅2009年就有32家生物医药公司针对目前研究最多的8个靶点研发抗体药物。

　　为增强疗效而发展新的工程抗体形式，如双特异性抗体(BsAb)和药物-抗体偶联物（ADC），将为抗体药物的发展提供新的靶点选择。窦昌林谈到，肿瘤是多因素的疾病，有时单独针对一种靶点(通路)时，疗效并不显著，而当与其他靶点(通路)联合时则有相加或协同效果。因此，这些靶点是研发双特异性双靶点治疗药物的极佳选择。“对多靶点三靶点的单抗研究，国外最早已做到二期临床”。

　　甄永苏也介绍，有些靶点虽然在肿瘤组织过度表达，但并不干扰主要的病理生理功能(如CD33),它们以前被认为不能作为抗体的治疗靶点，而现在却可作为ADC药物的适宜靶标。目前，ADC候选药物在数量上已经超过同为改型抗体的双特性抗体、抗体片段等，成为抗肿瘤单抗药物的研究热点与发展方向。

　　强调积累经验

　　抗肿瘤单抗药物研发经历了比较曲折的发展过程，上世纪80年代迅猛发展，90年代初期一度处于低谷，近年再度升温。“目前，我国应多积累经验夯实基础，开发出我们自己的产品和技术。”曾在国外工作多年的窦昌林建议。

　　窦昌林谈到，许多企业包括医药行业之外的企业，都看到了抗肿瘤单抗药物潜在的发展前景和巨大商机，使其最近5年发展迅猛，带动了产业的整体水平。但单抗药物是前沿的生物技术药物，技术壁垒高，并非投入后立即就有效益和产出。西方发达国家进行单抗药物的研发已经有三四十年，虽然国内如中信国健等企业也较早开始了相关工作，但整体来讲我国的单抗产业还很薄弱，与国外相比有一定差距。因此，对国内研发单位而言，更多的是要厚积薄发。

　　2013年2月，美国FDA批准了罗氏公司的ADC药物Kadcyla（为Herceptin和DM1的偶联药物）上市，用于治疗her2阳性的转移性乳腺癌。“但实际上，由于偶联技术难度高、小分子偶联药物毒性高、生产过程控制复杂等因素，就连Herceptin的供应商罗氏公司也不自己生产这个品种，而是把它外包给了瑞士一家有数十年化学、生物原料药生产经验的公司。”窦昌林表示，目前，国内也涉足ADC药物开发，说明我们紧跟国际趋势，想抓住机会，但同时也应正确认识到研究和生产过程的难度。

　　窦昌林坦言：“我们要做前沿的研究，开发先进的技术，不能永远跟在别人后面，但前提是需要有一定的积累和实力，包括人才和知识技术的积累。我国研发创新小分子药物已有多年的基础，具备了一定的实力，但在单抗药物的研发方面，无论是仿制还是创新难度都较高，专业人员应具备的知识背景、技术积累完全不同，需要化学工程、分子生物学、细胞生物学、质量管理等方面的综合知识。而从国家层面来说，应通过人才政策和行业投入来加以鼓励，优先支持一些有积累、有前途的单位开展抗肿瘤单抗药物的研发工作。”

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