长沙楚天湖北省GMP疑难问题及无菌设备研讨会答疑汇总

毒手药王邓智先

12月14日，楚天科技股份有限公司在武汉举办了一场大型技术研讨会。
湖南科伦岳阳分公司、江西国药有限公司……等40余家湘、鄂、赣籍药企代表与会。楚天科技邀请了多位国内知名GMP专家、制药技术专家……组成了答疑小组，对制药企业在生产、认证过程中遇到的热点、难点问题进行了互动，获得了广泛好评。
现将答疑记录整理如下，以飨读者。

    Q1：口服液的洗瓶能否设计在非洁净区？

答：个人认为，药品生产区需要在洁净区内进行。严格意义上讲，药品生产包括洗瓶、提取及外包装等，所以口服液的洗瓶应该在洁净区内，但区域不一定要达到D级动态要求。药品生产区需要做到防虫、防水，最好的方式是通过对外隔离来控制，那么区域内需要封闭，进而需要送风，需要送风即需要空调及净化。目前，口服液生产存在两个极端：一种是过于洁净，口服液的洗瓶按D级区域设计；另一种则是没有按洁净区管理。

    答：首先，口服液的洗瓶应该在洁净区域。洁净区需要采取空气过滤、微生物监控等措施。通过对国外药企的考察，我发现国内与国外在洁净区设计理念上存在较大的差异，如欧洲某药厂整个冻干制剂的区域设计均没有洁净级别的划分，但他们严格控制区域内的洁净度。

    答：对以上专家的回答可以概括为：药品生产工艺决定风险的控制措施。国外有采用CNC模式的，但关键部位会使用局部层流风保护。

    Q2：口服液联动线速度越快是否对玻璃瓶质量要求越高？

    答：一般来说，口服液生产速度越高，对玻璃瓶的质量要求也越高。以洗瓶过程为例，同样的生产速度，如果玻璃瓶质量较好，其在绞龙进瓶或拨轮进瓶过程中的破瓶率相对就会较低。从实验过程中发现，国外生产的中硼硅安瓿瓶与国内的钠钙玻璃瓶从生产线上摔下，前者完好无损，后者一般会摔碎。当然，即使同为钠钙玻璃瓶，其氧化硼含量为1%与4%的玻璃瓶质量也会不同。因此，药品生产厂家需要对供应商、包材厂家进行审计审核，确定含量标准。

    Q3：生产冻干制品每批是否都需灭菌？冻干机如果不使用SIP而是VHP灭菌，甚至用酒精进行擦拭，这种做法能被接受吗？

    答：个人认为冻干机无论是一个批次进行一次SIP，还是两个批次进行一次SIP，只要药品质量能通过验证，均可。

    答：如果是无菌制剂的冻干制品生产，则每批均要进行SIP。至于冻干机是否一定要具备SIP功能才能通过新版GMP认证，或者说VHP灭菌就一定不能被接受，本人可以分享一个案例。

    海南某药企的老式冻干机不具备SIP功能，但通过改造后，用VHP灭菌也同样通过了新版GMP认证。官方对此答复：因该企业VHP灭菌数据记录充分，整个企业也具有良好的风险管理体系，药品企业员工具备良好的风险管理素质……由此看来，GMP认证更看重药品企业对整个药品生产过程风险的认识、管理及控制能力，以及药企在整个风险控制过程表现出的综合能力，而不一定是设备本身具有的某种功能。

    答：个人认为，使用酒精擦拭的做法不可取——酒精是一种低效消毒剂，不能杀死孢子甚至霉菌。因此，无论从酒精的灭菌能力来说，还是从酒精擦拭需要人员参与角度来说，都会给药品质量控制带来风险。我与国外专家交流发现，国外药企在连续的冻干制品生产中，并非每批均进行SIP，因为温度反复变化会给设备带来损害，过多SIP后可能会增大设备的泄漏风险。

    Q4：水针联动线设备上的尘埃粒子监测点是否一定要与净化区域内环境的监测点连接在同一系统平台上？

    答：新版GMP要求无菌制剂生产必须进行环境的在线监测。新版GMP的核心思想是：通过减少和取代人工干预来降低药品生产的风险。从控制药品质量风险的角度来看，单纯地进行环境监测是不够的，必须加上设备及运行状况的在线监测，才能构建一个健全的在线监测系统，从而最大程度地降低药品生产风险。因此，有专家提出了一个意义非凡的观点，即药品质量监管需要实现从以化学元素等同性的检查转变到工艺一致性的检查，而实现这个转变需要有数据作为支撑。数据来自哪里？来源于在线监测。也就是说，药品生产监管需要从结果监管转变为对药品生产过程的监管。

    答：无菌药品分最终灭菌和非最终灭菌两类。新版GMP对最终灭菌的无菌药品并没有进行连续在线监测的要求。

  答：药品A级区域内存在不同的状态，即完全暴露、部分暴露和密封。虽然同在A级区域，对监测位置的选择、监测的连续性都存在差异。

    答：如果是无菌粉剂的灌装，那么在灌装前，监测装置是连续进行的，但会在无菌粉剂灌装时用盖子遮盖监测装置，防止无菌粉对在线监测状态造成影响。

    Q5：单台冻干机的冻干面积不能超过40平方米的说法是否有依据？

    答：只要能通过相应标准的验证，我认为不存在冻干面积不能超过40平方米的说法。当然，如果冻干面积小，板层均一，在冻干过程中可能会控制得更好，从而缩短冻干周期时间，提高冻干效率。

   答：目前，国内对工艺设备能力问题存有“一刀切”的观点，我认为这并不科学。首先得弄清楚两个问题：一是产品工艺要求与设备性能需求区别对待。不同的药品，对冻干曲线要求不一致，其产品耐受温度的要求也不尽一致，如产品温度耐受性差，其设备性能要求就相应高；二是设备能力要与生产能力匹配。其联动性需要综合考虑，要遵循提高设备利用率的原则。

    因此，要根据药品生产工艺选择合适的设备性能。通过生产作业安排、生产批量及包装形式选择设备能力，从而达到生产效率、产品质量及设备性能间的完美结合，而并非超过多少平方米的冻干机就不能使用。

    Q6：在生物制品、疫苗生产过程中，强毒性区域生产抗原是灭活前进行纯化浓缩好，还是灭活后浓缩纯化好？

    答从生产工艺、生产安全角度看，先灭活是较好的，但此时一般药品体积比较大，使用灭活剂较多；如果先浓缩，则使用的灭活剂会相对较少，所以两者均存在利弊，具体需根据产品属性及生产量等因素再定。如果产品生产量较大，在后灭活对产品质量影响不大的情况下，一般采用先纯化浓缩；但如果生产量不大，则可采用先灭活后纯化浓缩的工艺。同时，也可对两种生产工艺进行比较，计算成本，从而选择收益较高的生产工艺。

    Q7：在隧道烘箱内保持正压的情况下，请问烘箱腔内回风板内的玻璃碎片如何进入安瓿瓶内？

    答：隧道烘箱存在三个区段，即预热段、高温段和冷却段。

毒手药王邓智先

高温段、预热段和冷却段保持正压，就是为防止高温段的风大量灌入预热段或冷却段；通过调节伺服电机，控制各段间的风门稍高于瓶口2～5毫米，一般要求高温段压力高于预热段1～2帕。同时，灌装间与冷却段也应保持正压，不能出现负压，否则低洁净级别的风会倒灌入高洁净级别区内。网带内的玻璃屑需要进行周期性清洁，并不定期检测烘箱内悬浮粒子的数量。如果长时间不清洁网带内的玻璃屑，则烘箱腔体内的高温段采用的循环风会扬起玻璃碎片，一可损坏高温高效过滤器，从而带来药品生产的风险；二可导致玻璃屑直接进入玻璃瓶内。

    答：控制安瓿瓶在高温段不产生碎片，还跟安瓿瓶的升温、降温曲线等存在关系。

    Q8：在无菌制剂中，不同洁净级别的车间可否共用一套空调机组?

    答：从设计本身看，B级与A级、C级与D级共用一套空调系统没有问题。但由于灌装和冻干工艺本身决定配套的区域面积较大，还应考虑换气次数等因素。一般B级区会有单独的空调机组，设计的整体趋势是空调机组数量越来越多，而机组本身越来越小型化。

    答：关于空调混用的问题，从法规层面来说，没有任何问题。但从空调控制角度来看，空调混用系统设计会存在一定的技术难度。不同洁净级别、区域面积的采风量、风损失、回风量等均存在差异。

    目前，国内外存在小机组模式的趋势，即每个区域或房间配置相应的HVAC系统空调。据本人所知，上海有厂家是采用空调混用模式的，但他们采用了定风量阀，每个区域内的回风都是经过处理后再回到主风管内。这样机组虽简单了，但设计非常复杂。当然，如果需要空调控制的面积很小，也可采用同一空调机组，具体问题具体分析。

    Q9：如果最终灭菌与非最终灭菌的产品在同一灌装间生产，那么在GMP验收中是否被允许？

    答：非最终小容量注射剂的存在是中国制药生产的一个历史问题。最终灭菌与非最终灭菌的产品能否共用车间，取决于两种产品的生产工艺模式、产品生产批次数等因素，进而再考虑车间的共线设计原则。由于大部分药品生产企业的最终灭菌与非最终灭菌产品的药液制造工艺步骤、工艺控制一致，加之其灌装工艺控制存在较大差异，所以我认为差异就在于无菌生产模式。如果非最终灭菌产品的生产量很大，而最终灭菌产品的生产量较小，就可以考虑共用生产工艺，把最终的灭菌产品按非最终灭菌产品要求进行生产。如果两种产品的生产量均较大，可以考虑阶段性生产。

    从企业长期生产的角度来说，我不推荐这样的生产模式。但鉴于目前制药企业诚信生产、药品生产管理力度与能力等因素，国家局也不大推荐二者采取共线生产的方式。

    Q10：小容量注射液稀配过滤后，药液进入B级区，但B级区的无菌储罐体积太小，不得不边过滤边灌装。如何更好地降低细菌产生的风险呢？

    专家组：较好的方式是在配液工艺完成后，采用一次性除菌过滤工艺方式，将药液在无菌状态情况下进行加压保护，然后存放到无菌药液储存灌。如果无菌储罐体积太小，再加罐也是可以的。

    Q11：是不是所有检验仪器都需要验证？只做液相、气相、红外、紫外这类精密仪器行吗？

    专家组：所有检验仪器设备均需进行设备验证，但不同仪器设备的功能、结构、检测方法不同，其验证项目与方法的繁琐程度也不尽相同。

    Q12：密闭集存中间品在2℃～8℃的情况下，能否在非洁净区暂存？

    专家组：生物制品在部分工艺生产过程中，部分物料与原液需采用冷藏方式存放。根据洁净室的设计原则，可在所谓的D级或C级区域设置冷库，用于存放需要冷藏保存的物料与原液。当然，也可以采用密闭保存方式存放在一般区，但采用此方式需要考虑容器的密闭性和进入洁净区域的控制方法。

    Q13：非最终灭菌的无菌外用药暴露工序应在什么级别下操作？

    专家组：暴露工序需依照无菌工艺要求，在“A”（单向气流保护下无菌工艺操作的区域）状态下进行操作。

    Q14：灌装的陶瓷泵能否用于耐高温药液的灌装？如果不行，采用哪种灌装方式较好？（60℃～70℃的药液温度，一般为40℃～50℃。）

    专家组：灌装陶瓷泵不能耐受60℃～70℃药液的灌装，可采用蠕动泵灌装。

    Q15：如何对装胶塞用的无菌PC袋进行可见异物验证检查？验证检查过程中，如何保证对验证结果不造成干扰？

    专家组：对析出物研究，进行密闭性检查。前一项检查需要供应商的帮助，后一项可用真空法或培养基浸泡法试验。

    Q16：物品、药液是否可以从控制区灭菌进入C级？

    专家组：具体要看什么物品、药液。是否耐受高温而不影响其性能。

    Q17：在去除微小异物方面，我们的设备是否使用电磁来吸附部分带电或有磁性的微粒？如果没有，能否考虑采用此法以降低异物风险？

    专家组：国际上还无先例。我们要考虑电磁体本身是否会对产品带来污染。

    Q18：如何进行隧道烘箱风机室的室内采风和室外采风？

    专家组：需根据具体情况分析，如洗烘间布局的为单条线还是多条线、隧道烘箱需采风的量是多少等。

    在隧道烘箱采风量较大而冷却段又不带表冷器的情况下，隧道烘箱如果选择采室内风，则因采风量过大，容易导致烘干机开启时使整个洗烘房间压力急剧降低，进而破坏风压平衡，引起走廊风倒灌至洗烘间，产生污染；如果灌装间对洗瓶间的压差升高，那么灌装间大量风灌入冷却段，冷却段压力就会上升，致使冷风灌入高温段，使高温段灭菌效果下降。因此，在此情况下应选择室外采风或在冷却段配置表冷器，防止出现上述现象。

    选择室外采风时，应注意进风的温湿度调节。如果温度过低，会造成预热段瓶子结冰，再经加热就会爆瓶。温度过高或湿度过大，会影响出瓶质量。对于新建项目，建议配置风量定量集成系统，送入的风是根据烘干机层流风机的采风量自动调节的，排风是根据箱体内部压力自动调节的。

残伤

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youngzhou

药王发年终副利了，谢谢！

zhjj2010

谢谢楼主，辛苦了