【每日一问】“非最终”配液系统需要每批用纯蒸汽灭菌吗？

XRM2003

rainman5061 发表于 2014-1-7 09:42
我问个问题，无菌制剂三大污染源：1）外来异物颗粒；2）细菌；3）内毒素。
通过除菌过滤，1/2可以控制 ...

1、验证做这项我们做了，但是这个验证并不能保证日常生产总是受控的。我们是做大容量注射剂的（有炭工艺），只要我们的滤芯进行灭菌，我们就会检查内毒素指标，合格才能配制。这个频率是每天。
2、对于生物膜的控制，并不是依靠每批的SIP ，而只需要一个可靠的SIP周期，另外人员可以定期进入罐内检查是否有生物膜形成，并进行处理。
3、对于罐子，想控制内毒素，除制定一个SIP周期外，可以使用热的注射用水冲洗。内毒素可以理解为一种糖，热的注射用水能够进行物理溶解清除。还有重点就是滤芯的SIP ，滤芯SIP后，需要进行冲洗，否则下游的内毒素极易超标。而不进行SIP下游内毒素指标一般都正常。

rainman5061

XRM2003 发表于 2014-1-7 10:14
1、验证做这项我们做了，但是这个验证并不能保证日常生产总是受控的。我们是做大容量注射剂的（有炭工艺 ...

解释的很详细，谢谢。
不过，我还是要说，活性炭工艺有吸附作用，内毒素风险比较小。不具有普遍性，不过药品嘛，有特性是常态。
你没看懂我的意思，我的意思是一个“不合理”（没有进过验证）的SIP周期，就易形成菌膜，由此会带来内毒素污染风险。

XRM2003

rainman5061 发表于 2014-1-7 10:19
解释的很详细，谢谢。
不过，我还是要说，活性炭工艺有吸附作用，内毒素风险比较小。
你没看懂我的意思 ...

同意，另外活性炭工艺这个不是制剂的事，是原料的事，我们也不想用，但是原料就那个德行，不用不行

左司马

石头968 发表于 2014-1-7 09:23
实践证明，并不是灭菌或者SIP越勤快越好，副作用太多。

说实话，我不知道你所说的“实践证明”是哪里来的？至少以我的实践体会，若不进行灭菌，风险很高。

石头968

左司马 发表于 2014-1-7 12:57
说实话，我不知道你所说的“实践证明”是哪里来的？至少以我的实践体会，若不进行灭菌，风险很高。

风险很高，不等于必须每批SIP啊。
每批SIP，设备的损坏的风险更大，整批报废的风险更大，尤其是无菌API。
你可以做一下验证，看风险到底有多大

石头968

XRM2003 发表于 2014-1-7 10:25
同意，另外活性炭工艺这个不是制剂的事，是原料的事，我们也不想用，但是原料就那个德行，不用不行

现在API都可以了，关键是选择供应商。

XRM2003

石头968 发表于 2014-1-7 13:10
现在API都可以了，关键是选择供应商。

也许下一版GMP会强制提高无菌原料药的内毒素要求，就像这版GMP划分最终、非最终灭菌一样，活性炭工艺在下班GMP估计晚节不保了

石头968

XRM2003 发表于 2014-1-7 13:16
也许下一版GMP会强制提高无菌原料药的内毒素要求，就像这版GMP划分最终、非最终灭菌一样，活性炭工艺在下 ...

哈，原料药内毒素应该高于制剂

左司马

石头968 发表于 2014-1-7 13:08
风险很高，不等于必须每批SIP啊。
每批SIP，设备的损坏的风险更大，整批报废的风险更大，尤其是无菌API。 ...

说实话，真的试过。一批生产前未进行SIP，结果是中间体内毒素检测不合格。（从配制罐直接取样），后来经多方调查、验证：从原料、辅料、器具、注射用水、配制过程等，调查都没问题，经反复与操作人员沟通，才说因时间原因，未按要求进行灭菌。
况且，现在配液系统在设计的时候，一般也都考虑到CIP、SIP。至于你说的设备损坏的风险，个人认为，那是在设备选型时就应该考虑到的，而不是减少灭菌次数去降低设备损坏的风险。当然，如果说真的通过验证，或者通过规范配液系统的清洁等方法，能够确保，有数据说话，我认为也是可以的。
就比如，就算每批都SIP，如果操作、维护不当，一样会出问题。

石头968

左司马 发表于 2014-1-7 15:33
说实话，真的试过。一批生产前未进行SIP，结果是中间体内毒素检测不合格。（从配制罐直接取样），后来经多 ...

无菌API三合一，连着粉碎机，混合机、分装机，在线SIP，是国际难题。

jrj000

配料要不要每批sip，关键看产品是不是富营养的（在灌装过程中是不是长得一塌糊涂？），如果不是我觉得没有必要。

石头968

jrj000 发表于 2014-1-7 21:36
配料要不要每批sip，关键看产品是不是富营养的（在灌装过程中是不是长得一塌糊涂？），如果不是我觉得没有必 ...

讨论的就是无菌过滤之前

jrj000

石头968 发表于 2014-1-7 21:56
讨论的就是无菌过滤之前

我说的就是过滤之前呀。我说的是罐装过程中，滤前长菌了！！

石头968

jrj000 发表于 2014-1-7 21:36
配料要不要每批sip，关键看产品是不是富营养的（在灌装过程中是不是长得一塌糊涂？），如果不是我觉得没有必 ...

大家都把无菌工艺每批SIP和无菌过滤前一样对待了。
如果不换品种，其实多批次SIP一次，是没有任何问题的。
无菌原料药，无菌过滤后段，国外有的也是十几批才SIP一次。
当然这个需要验证，需要无菌控制。
无菌控制，不仅仅是SIP。

石头968

jrj000 发表于 2014-1-7 21:57
我说的就是过滤之前呀。我说的是罐装过程中，滤前长菌了！！

对的

左司马

石头968 发表于 2014-1-7 21:20
无菌API三合一，连着粉碎机，混合机、分装机，在线SIP，是国际难题。

我的经验是冻干粉针剂的配液系统，跟你说的这个倒是有一定的差距。国外如果有了成熟的验证，我们国内可以尝试，但是，我想，还要想想人家这么实行的基础：是不是相关的辅助或洁净控制等都做到位了。不能单看一点，说人家做了没问题，我们也可以的。我相信我们是可以的，但是，我更相信我看到的实际，我们是要跟国际接轨或者甚至超越国际，但是，前提是，一套系统，不是单看某点的。
石头兄，你怎么看？

石头968

左司马 发表于 2014-1-8 08:16
我的经验是冻干粉针剂的配液系统，跟你说的这个倒是有一定的差距。国外如果有了成熟的验证，我们国内可以 ...

单就SIP来说，是一样的，整体无菌控制水平，可能会存在差异。
所以，各企业自行评估SIP周期，也是对的，如果检查员一刀切，那就是错的。

左司马

单就SIP来说，个人觉得多几个设备，其实风险是有增加的。其它的我认同。

zq2aa

同样的问题，制剂车间说过如何处理稀释罐、药液灌、无菌接收罐（含除菌过滤器），我们的做无菌制剂的生物制品，每批之间的配料系统必然超过存放期的。如何控制的清洗、去热源及无菌频率。
1、使用完毕立即进行清洗，是必须的的，目的是去除残余，用热的注射用水冲洗即可。
2、保持密闭状态时，视为待清洗状态，可暂不进行碱洗及蒸灭菌，防止使用前进行即可。

石头968

zq2aa 发表于 2014-1-8 16:09
同样的问题，制剂车间说过如何处理稀释罐、药液灌、无菌接收罐（含除菌过滤器），我们的做无菌制剂的生物制 ...

CIP应该尽可能第一时间做。
如果接着需要消毒或灭菌，那么就是待消毒(或灭菌状态），使用前消毒或灭菌。