再论“水系统PQ验证”（仅供探讨）

石头968

对于制药厂空调系统的HVAC验证与确认、GEP与GMP实施，我写了比较详细的系列课件，提出了自己的一些新的想法和做法：
【温州课件】HVAC系统GEP与GMP实施（一）
https://www.ouryao.com/forum.php? ... 2&fromuid=19880
【温州课件】HVAC系统GEP与GMP实施（二）
https://www.ouryao.com/forum.php? ... 3&fromuid=19880
【温州课件】HVAC系统GEP与GMP实施（三）https://www.ouryao.com/forum.php? ... 0&fromuid=19880
对于HVAC系统验证周期和监测周期的描述，在这里：
《再论“HVAC系统PQ验证项目与周期”的选择》
https://www.ouryao.com/forum.php? ... 7&fromuid=19880
关于HVAC系统日常监测与在线监控的要求，在这里：
HVAC系统日常监控与在线监控讨论！
https://www.ouryao.com/forum.php? ... 5&fromuid=19880
以上，只是我个人的一些想法和做法，我喜欢胡乱发表自己的看法，可能与指南要求相去甚远，但是我发现很多企业都是这样做的，包括很多合资、外资企业。
现实中，很多人把空调系统的验证按照水系统的验证周期来做，什么第一阶段、第二阶段、第三阶段，5天、7天、21天，我觉得是过于复杂了一些。
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很久以来，我对水系统的验证与确认，一直都不敢指手划脚，因为水系统在药企的重要性不言而喻。最近很长一段时间，我对于水系统的验证，又有了一些不成熟的想法，提出来供大家讨论。
按照常规的、传统的水系统验证方法，水系统的PQ验证周期，中国的GMP指南推荐如下：


    别的国家的指南，推荐天数大同小异，不再赘述。当然，他们都有其很重要的合理性、合规性，都有大把的理由要说服你。
　　那么最近我一直在想一个问题，水系统的验证，PQ真的必须要三个阶段“2-4周、2-4周、至少一年”吗？那么水系统的验证如果放行用于生产环节，又至少需要几天，哪个阶段可以放行？放行后，就转入日常监测，定期回顾水质检验数据和关键运行参数，不行吗？非要纳入PQ验证吗？
　　我想大家可以先考虑一下这几个问题：
　　1、制药工艺用水，作为制药工艺中重要的一种与物料直接接触的介质、作为一种清洁剂、一种配液的溶剂，或者说作为一种重要的辅料，难道他比其他的原料、辅料更重要？他的质量，比原辅料更严格？他的风险，比原辅料更大？原辅料，也只是做供应商审计、检验检测、参与工艺验证三批，就可以了。
　　2、制药用水，如果因为是我们自己制造的，我们就要严格控制生产过程，那么，我们自己生产的药品成品，不也是只做三批工艺验证，做稳定性考察，就可以放行销售了吗？
　　3、对于所有的制药用水，我们公司有自己的“工艺规程、质量标准、取样规程、检验规程、关键质量属性、关键工艺参数……”我们都进行了严格的过程控制，那么，对于工艺用水的验证，我们为什么不能生产三批作为水的工艺验证呢？你是说“水”，比最终的药品成品更重要吗？
　　4、你可能会说水是循环的，不是按照批次制造和使用的，所以不能按照批次验证，那么我是否只要按照批次生产工艺用水，按照批次使用，就可以只做三批的验证了？
　　5、如果我们是工业园区统一供水，包括纯化水、注射用水、纯蒸汽，我们公司没有水系统的制备系统，或者说我们是一罐一罐买来的纯化水、注射用水，我们是不是就可以不做水系统的验证了，只做供应商审计和入厂全检，就好了？
　　6、制药工艺用水，固然很重要，但是GMP往往是对于自己无能为力的事情控制的比较松，而对于自己能够控制的东西，就无限放大风险，无限扩大验证范围和程度，这是一种怪现象，也就是说，风险的评估不是平等的，而是专拣软柿子来捏。
　　7、一般直接用于工艺生产的工艺设备，都是只做IQ/OQ，就可以放行的，PQ可以在工艺验证中同步实施，跟着工艺验证三批，就可以了，这是大家都可以接受的理念，那么，水系统设备是不是比这些工艺设备更重要呢？当然不是，你可能会说水系统设备的复杂性，但是真的很复杂吗？
　　8、对于十数年前制定的水系统的验证三个阶段的周期，是基于当时水系统设备的技术成熟度和技术水平而来的，因为当时，反渗透膜的制造技术水平，氩弧焊尤其是自动焊工艺的推广，蒸馏水机的制造技术，包括设备机械加工精度和制造工艺、电气自控水平的限制、检验检测手段的限制，确实经常出现各种各样的很多问题，但是现在，随着制药工艺用水设备的进化，随着制造水平和自控水平的提高，设备的技术成熟度大大提高了，风险大大降低了。
　　9、对于水系统设备，只要你选型先进、配置合理、材质合格，安装正确、焊接符合要求、工艺合理、运行良好、维护得当、培训到位、操作人员认真负责……，水质就一定应该是合格的、稳定的，而这所有的一切，不是靠验证多长时间就能够保证的，从这方面来说，验证三天和100天，效果是一样的，有偏差，还得从头再来。当然，日常监测，也可以证明系统的长期稳定性、四季水质的变化适应性和温度适应性。
　　10、GEP控制不严格，先天性不足，光靠验证，解决不了任何问题。验证的时间，也不是越长越好！其实前面都做好了，后面所有的工作，只做一遍，就足够了。验证的范围和程度，需要真正的风险评估确定，风险评估，需要有足够的应用经验、足够的科学技术知识、足够的……如果只会死搬指南要求，只会看别人怎么做就怎么做听别人怎么说就怎么说，搬着GMP书本和GMP指南书本来应付GMP检查，哪绝不是真正的实施GMP。

以上，仅供讨论！

石头968

补充一下那个图片，GMP指南水系统验证周期选择：

石头968

PQ-2和PQ-3阶段，按照其目的和意义，完全可以独立出验证和确认之外，用日常监测数据来证明。
清洁、消毒……维护……，想要证明其合理性，恐怕需要更长的时间。

syhorchid

值得探讨

许宁

关注中……

岁寒三友

对输液来说注射水应该看作原料

天上没有月亮

多做更好，少做不一定错，每个人的理解不同，万一检查员不认可，岂不误了大事

石头968

岁寒三友 发表于 2013-12-14 14:54
对输液来说注射水应该看作原料

是的，但是原料会做21天的验证再放行吗？

石头968

天上没有月亮 发表于 2013-12-14 15:34
多做更好，少做不一定错，每个人的理解不同，万一检查员不认可，岂不误了大事

发此贴，就是想和检查官老师探讨，不是为了让大家都照着做

石头968

石头968 发表于 2013-12-14 13:51
补充一下那个图片，GMP指南水系统验证周期选择：

我觉得是在浪费时间，耽误很多正事

coriolan

“GMP往往是对于自己无能为力的事情控制的比较松，而对于自己能够控制的东西，就无限放大风险，无限扩大验证范围和程度，这是一种怪现象，也就是说，风险的评估不是平等的，而是专拣软柿子来捏”
石头哥这话总结的很到位，多少年来我一直很困惑，企业把太多的精力用在了合规的检查上，很少去考虑合理性，或者说为了满足检查员的要求不得不这样做，实际上许多工艺技术或管理方面对产品质量影响更大的问题反而没精力去关注，这一点也违背了GMP的初衷。

石头968

coriolan 发表于 2013-12-14 16:43
“GMP往往是对于自己无能为力的事情控制的比较松，而对于自己能够控制的东西，就无限放大风险，无限扩大验证 ...

工艺的合理性，GMP从来不管，申报什么，就必须遵守什么

shsh

水无法通过事先检验放行,
只有通过验证来保证质量的,日常监测和检验数据的趋势分析是验证的一部份.不是说选型得到,安装良好后面就不出问题.一年的验证期,我认为很必要.

至于新技术,个人经验来看
老式的混合床线比现在的双反渗线水的质量稳定的多.

石头968

shsh 发表于 2013-12-14 19:42
水无法通过事先检验放行,
只有通过验证来保证质量的,日常监测和检验数据的趋势分析是验证的一部份.不是说 ...

水为什么无法通过事先检验放行，在线电导率、在线TOC，都是检验放行的，不合格自动排放的。
不是说你验证的时间越长，水质就越没问题，水质好坏，与验证的周期长短毫无关系。
日常监测是验证的一部分，这个可以理解，一年的日常监测数据，可以作为验证的总结报告用。
我只是说，没必要一定要2-4周才可以放行使用，使用过程也可以接着验证嘛，为什么非要21天后才可以使用？

292314614

石头哥，我又来学习了，呵呵，看石头哥的东西就是能学到东西。呵呵，石头哥，你用过时间温度指示剂吗？那个可以用于运输确认吗？

石头968

292314614 发表于 2014-1-9 09:15
石头哥，我又来学习了，呵呵，看石头哥的东西就是能学到东西。呵呵，石头哥，你用过时间温度指示剂吗？那个 ...

没用过，应该是F0或者FH指示吧，运输验证的温度时间指示剂，第一次听说。

292314614

石头968 发表于 2014-1-9 10:46
没用过，应该是F0或者FH指示吧，运输验证的温度时间指示剂，第一次听说。

这个也是和台湾一个客户接触后才知道的，问他们是怎么保证从物流到他们公司的，他们就用这个东西，但是这个东西看不出什么，属于定性的分析

石头968

292314614 发表于 2014-1-10 10:51
这个也是和台湾一个客户接触后才知道的，问他们是怎么保证从物流到他们公司的，他们就用这个东西，但是这 ...

有资料可以分享一下

ruilin

对于新建系统，法规的要求是有必要的。
工程的实际实施过程与我们制药的实际生产控制过程确实有较大出入，即使你找了国际大牌设计公司及全国乃至国外最好的施工商，做出的东西也与我们理论要求有一定差距或偏差，这些东西仅仅是做偏差、变更处理也不见得达到理想结果，最好要通过PQ来证明你的设备或系统连续运转是没有问题的能达到你想要的性能指标，然后再进入到PV阶段，这样你的PV才可能真正的实施下去并具有实际意义。刚做完一个大的工程，有这么一点儿体会。

石头968

ruilin 发表于 2014-3-9 11:01
对于新建系统，法规的要求是有必要的。
工程的实际实施过程与我们制药的实际生产控制过程确实有较大出入， ...

IQ、OQ、PQ、PV是用来证明你做的正确的，前提是你已经做正确了。